Congrès - Recherche d'activité

Les biphényles polychlorés (BPC), composés chimiques présents dans l'environnement, sont des perturbateurs endocriniens qui s’accumulent dans les graisses, ce qui les rend susceptibles d'influencer le risque de cancer du sein. Les résultats des études portant sur la relation entre les concentrations de BPC totaux mesurés dans le sang ou dans les tissus adipeux et le risque de cancer du sein ne semblent pas montrer d'association. Par contre, certains congénères, lorsque mesurés individuellement, montrent une association avec le risque de ce cancer, mais les résultats des études sont inconsistants. La présente étude a pour objectif d’examiner la relation entre 18 congénères de BPC et la densité mammaire (DM), l’un des facteurs de risque les plus fortement associé au cancer du sein. Les BPC plasmatiques ont été mesurés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse chez 110 femmes post-ménopausées dont la DM avait été mesurée à l’aide d’une méthode assistée par ordinateur. Le coefficient de corrélation de Spearman ajusté pour les facteurs potentiellement confondants (r_s(P)) montre qu’une augmentation du niveau plasmatique des congénères nos. 153, 183 et 196 est inversement corrélée avec le % de DM [r_s=-0,25(P =0.03);r_s=-0,30(P =0.004);r_s=-0,21(P=0.04) respectivement]. Nos résultats suggèrent que certains congénères de BPC parmi les plus abondants sont associés à une réduction de la DM.

Introduction: Il a récemment été démontré que la protéine Dom3Z est impliquée dans le contrôle de qualité des ARNm chez l’humain. Cependant, sa localisation et son rôle exact demeurent encore évasifs.

Méthodes: La localisation de Dom3Z a été déterminée par immunofluorescence. L’importance d’un signal de localisation nucléaire (NLS) prédit a été étudiée par mutagenèse. Une lignée cellulaire humaine atténuée (knockdown) pour le gène DOM3Z a été crée par infection avec des lentivirus codant pour un petit ARN en épingle à cheveux (shRNA) contre Dom3Z, et la réduction de l’expression de la protéine a été confirmée par immunobuvardage.

Résultats: Les images d’immunofluorescence démontrent que Dom3Z se retrouve au noyau des cellules. L’introduction de mutations spécifiques dans le NLS de Dom3Z lui fait perdre la localisation exclusivement nucléaire, ce qui en confirme l’importance. L’atténuation du gène DOM3Z par interférence par ARN réduit significativement l’expression de la protéine.

Conclusion: La localisation nucléaire de la protéine supporte le rôle qu’elle jouerait dans le contrôle de qualité des ARNm de la cellule. La présence d’un NLS indique l’importance de cette localisation nucléaire pour sa fonction. Le modèle cellulaire avec atténuation du gène DOM3Z servira à déterminer le rôle exact de cette protéine dans la cellule.

Introduction : 

Le traitement du cancer colorectal (CCR) implique une résection chirurgicale suivie d’une reconnexion, ou anastomose. Jusqu’à 20 % des patients présentent une mauvaise guérison et une fuite anastomotique. Les raisons de cette complication majeure demeurent incomprises. Notre objectif est d’évaluer l’impact du microbiote intestinal sur la fuite anastomotique.

Méthodes : 

Des échantillons de selle préopératoires et des biopsies coliques peropératoires ont été collectés de patients avec CCR. Le microbiote de patients ayant développé, ou pas, une fuite, a été transféré à des souris. Les souris ont ensuite subi une chirurgie d’anastomose colique. Les paramètres de guérison macroscopiques et microscopiques ont été évalués. Le microbiote a été séquencé, et les bactéries d’intérêt identifiées ont été étudiées.

Résultats : 

Le microbiote de patients avec fuite induit une mauvaise guérison chez la souris, un affaiblissement de la barrière intestinale et une inflammation intestinale accrue, et ce, même avant la chirurgie. Une bactérie a été identifiée comme améliorant la guérison, et son mécanisme d'action a été étudié.

Conclusion et impact : 

Cette étude constitue la première démonstration de l’impact du microbiote préopératoire sur la guérison des patients atteints de CCR. Une bactérie protectrice a été identifiée. Ces données mèneront à un essai clinique futur où une modulation du microbiote pourrait être effectuée pour favoriser la guérison après la chirurgie.

Les centrosomes sont bien reconnus en tant que centres organisateurs du fuseau mitotique mais il a récemment été démontré qu’ils régulent aussi l’entrée en mitose. Ils recrutement les régulateurs clefs du point de contrôle de la transition G2/M et participent à la réponse aux dommages à l’ADN. De plus, l’amplification du nombre de centrosomes constitue une réponse aux dommages à l’ADN. L’amplification des centrosomes conduit à des mitoses multipolaires au cours desquelles les cellules endommagées meurent par catastrophe mitotique. Nous avons montré au laboratoire qu’une sous-population de CHK2, kinase centrale dans la régulation de la réponse aux dommages à l’ADN, est localisée aux centrosomes où son rôle demeure inconnu. Nos objectifs sont, pour le cycle cellulaire normal et en réponse aux dommages à l’ADN; 1) déterminer le rôle de CHK2 centrosomal dans la régulation de l’entrée en mitose et 2) explorer le rôle de CHK2 dans la régulation de l’amplification centrosomale. Nous avons, pour ce faire, mis au point un modèle de lignées cellulaires inductibles et montrons que notre modèle cellulaire est approprié pour l’étude de la fonction de la sous-population de CHK2 localisée aux centrosomes. Nos données préliminaires suggèrent que cette sous-population centrosomale de CHK2 joue un rôle dans l’entrée en mitose, qu’elle module la stabilité du point de contrôle à la transition G2/M en réponse à des lésions génotoxiques et qu’elle promeut l’amplification centrosomale.



Le développement de nouveaux agents cytotoxiques sélectifs qui favorisent
l'apoptose des cellules cancéreuses est un domaine de recherche important dans
le traitement du cancer. Notre groupe a démontré que des nouveaux dérivés du
2β-pipérazino-5α-androstane-3α,17β-diol montraient un large spectre
d’inhibition de la croissance cellulaire. Pour améliorer l'efficacité et la
biodisponibilité du E-37P, un représentant de ces aminostéroïdes, des composés
analogues ont été synthétisés, leur activité antiproliférative a été évaluée à
l'aide de tests de viabilité cellulaire et leur concentration dans le plasma a
été mesurée. L’aminostéroïde lot-25B présente des activités antiprolifératives
et une concentration plasmatique supérieures à celles du composé E-37P. Après
la synthèse à grande échelle du Lot-25B, son potentiel anti-tumoral a été
évalué sur des modèles animaux. Des souris nues ont été inoculées dans les deux
flancs avec des cellules cancéreuses humaines et les tumeurs obtenues ont été
traitées avec le Lot-25B par injection sous-cutanée. Le lot-25B réduit la
croissance tumorale des quatre xénogreffes testées: cellules HL-60 réduites de
58%, cellules MCF-7 réduites de 60%, cellules PANC-1 réduites de 63%, cellules
Ovcar-3 réduites de 50% et 100%. Ces résultats intéressants, notamment ceux
obtenus pour les deux cancers qui sont réfractaires aux thérapies actuelles
(pancréas et ovaire), nous encouragent à poursuivre l'optimisation et l’étude
mécanistique du Lot-25B.

La protéine EPB41L5 contribue à la croissance et à la progression tumorale et est spécifiquement exprimée dans les cellules de cancer du sein triple-négatives, ce qui en fait une cible thérapeutique. Il n’existe cependant pas d’inhibiteur direct de cette protéine. La NAD synthétase (NADSYN1) et la déacétylase SIRT2 ont été identifiées comme des effecteurs de EPB41L5 et pourraient être ciblés pour contrer sa fonction. SIRT2 est d’ailleurs connue pour activer KRAS, un oncogène dans les cellules MDA-MB-231 (cellules de cancer du sein triple-négatives). Ainsi, notre hypothèse est que le réseau EPB41L5/NADSYN1/SIRT2 pourrait favoriser la croissance et la progression tumorale en activant KRAS et ses voies effectrices AKT et ERK. Notre objectif est donc d’analyser le rôle de NADSYN1 et SIRT2 en aval de EPB41L5 dans le but de découvrir des cibles du réseau étudié et d’empêcher la croissance et l’invasion des MDA-MB-231. Nous avons déjà montré que la construction GFP::EPB41L5 co-immunoprécipite avec NADSYN1. Cette interaction pourrait indiquer que ces protéines sont en complexe. Nous allons donc étudier la possibilité que SIRT2 en fasse aussi partie. D’ailleurs, nous avons découvert que plusieurs substrats connus de SIRT2 sont plus acétylés dans les MDA-MB-231 n’exprimant pas EPB41L5 comparativement à la lignée parentale. En conclusion, cibler SIRT2, NADSYN1 ou les voies effectrices de KRAS avec des inhibiteurs disponibles pourrait contrer la progression des cancers exprimant EPB41L5.

L’amplification du gène codant pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et/ou la surexpression du récepteur sont associées à un mauvais pronostic des carcinomes mammaires et sont prédictifs de la réponse au médicament ciblant ce récepteur (trastuzumab). L’évaluation fiable du statut de ce récepteur est donc essentielle. Actuellement, l’immunohistochimie (IHC) est utilisée comme technique de routine pour l’évaluation du statut HER2 et l’hybridation fluorescente in situ (FISH) est effectuée seulement pour les tumeurs qui sont équivoques à l’IHC. Cependant, certaines études ont rapporté que jusqu’à 12% des cas négatifs à l’IHC étaient FISH positifs. Dans une première étape, nous avons examiné dans 367 cas consécutifs de carcinome mammaire la concordance entre les résultats obtenus par IHC (score négatif (0, 1+) ou positif (3+)) et ceux obtenus avec le ratio HER2/CEP17 au FISH (négatif (< 2.0) ou positif (≥2.0)). La concordance observée entre les deux méthodes est de 99%. Deux cas négatifs à l’IHC parmi 206 étaient amplifiés (ratio de 3.3 et 2.2), tandis que tous les cas 3+ à l’IHC (n=31) étaient amplifiés. Pour les cas équivoques (2+), 87% n’étaient pas amplifiés et 13% étaient amplifiés. Nous avons observé une bonne concordance entre les deux méthodes, bien que deux cas aient changé de statut. Dans une prochaine étape, nous évaluerons l’utilité du FISH sur matrice tissulaire. Les cas discordants seront évalués par d’autres méthodes.

La polykystose rénale (PKR) autosomale dominante mène à l’insuffisance rénale par un mécanisme dosage-dépendant du gène PKD1/PC1. Elle se caractérise par une augmentation en nombre et en taille des kystes qui détruisent les reins. Comme PC1 semble moduler le Ca²⁺ et cAMP épithélial, le canal potassique activé par le calcium (KCNN4) pourrait jouer un rôle dans la kystogenèse. Notre objectif est d’évaluer la fonction de KCNN4 dans la PKR. Trois modèles orthologues murins représentatifs des mécanismes de PKR ont été générés: 1) dosage-augmenté SBPkd1_TAG qui a une PKR sévère à l’âge de 5-6 mois; 2) dosage réduit Pkd1^F/F; Ksp-Cre qui a des kystes sévères à l’âge P10-19; 3) une mutation hypomorphe Pkd1^v qui développe des kystes sévères à P25-30. Les souris dosage-augmenté et réduit montrent une augmentation très marquée des niveaux rénaux de cAMP de >4- et 13-fois chez SBPkd1_TAG et Pkd1^F/F; Ksp-Cre. L’augmentation de cAMP est associée avec des cils primaires épithéliaux plus longs. De plus, les reins montrent une activation prononcée de la voie MAPK avec stimulation de pERK1/2, ce qui corrèle avec une augmentation de la prolifération épithéliale. Le rôle de KCNN4 dans la PKR a été déterminé par une augmentation de son expression de >5 et 2-fois chez SBPkd1_TAG, Pkd1^F/F; Ksp-Cre et Pkd1^v. De plus l’invalidation de KCNN4 dans nos modèles PKR montrent un retard dans la kystogenèse. Ainsi, le canal KCNN4 est critique dans la kystogenèse et représente une cible thérapeutique pour la PKR.

Plusieurs invoquent la très grande variabilité dans l’accès desmédicaments contre le cancer (MCC)entre les provinces canadiennes. Cette variabilité serait synonyme  d’iniquité dans la mesure où l’accès aux médicaments novateurs dépend de la province où vivent les patients. Qui plus est, dans un souci de maintenir l’accessibilité aux MCC tout en cherchant à éviter une hausse significative des dépenses pharmaceutiques, les gouvernements provinciaux ont initié des ententes de partage de risques financiers avec les fabricants dont la teneur demeure confidentielle. La présente recherche porte sur l’accès aux médicaments contre le cancer (MCC) au Canada et se propose de soulever les questions éthiques qui s’y rattachent :

- Dix ans après la compilation de Menon, Stafinski et al. (2005), quelle différence dans la variabilité entre les provinces canadiennes observons-nous ? Quels sont les éléments expliquent l’évolution observée?

- Les ententes secrètes de partage de risques financiers et de développement de la preuve contractés avec les fabricants ont-elles une incidence durable sur l’accessibilité des MCCs?

- En recourant à de telles ententes, les responsables gouvernementaux ne risquent-ils pas de compromettre les valeurs fondamentales présidant aujourd’hui à l’évaluation des médicaments : la rigueur, l’impartialité, l’intégrité et la transparence? S’il y a lieu, quels mécanismes a-t-on développé pour assurer la cohérence avec ces valeurs? 

La “Multidrug resistance” (MDR) est un obstacle majeur au traitement clinique des cancers par chimiothérapie. Cette multi-chimiorésistance est due à la surexpression de la glycoprotéine P qui confère aux cellules le phénotype MDR. Le but de cette étude était de  localiser le site de fixation des chimiosensibilisateurs stéroïdes pour préparer des molécules modulatrices efficaces du phénotype MDR.  Le premier objectif a consisté à augmenter le niveau d'expression de la Pgp dans les cellules R7, issues d'un patient atteint d'une érythroleucémie exprimant la Pgp, en les traitant avec des concentrations croissantes de doxorubicine. La caractérisation de la présence de la Pgp à été réalisée par photomarquage d’affinité avec l’azidopine tritié. Le second objectif a consisté à préparer différents chimiomarqueurs radioactifs par couplage peptidique de l’acide bromoacétique [¹⁴C] avec l’amine terminale de dérivés de progestérone substitués sur le carbone 11 par introduction de chaînons hydrophobes différents et à tester ces chimiomarqueurs avec les fractions membranaires de cellules R7 traitées avec la doxorubicine afin  de mettre en évidence une fixation  sur la Pgp.

Mots clés :

Glycoprotéine P, Progestérone, Chimiomarqueurs radioactifs.



Introduction : 

Le traitement du cancer colorectal (CCR) implique une résection chirurgicale, suivie d'une reconnexion - ou anastomose - du côlon restant. Une mauvaise guérison de celle-ci et une fuite anastomotique sont potentiellement associées avec une récidive accrue du cancer colorectal. Nous avions démontré que l'inuline, un prébiotique, augmente la production bactérienne d'acides gras à courtes chaînes (AGCC) bénéfiques dans le côlon, et améliore la guérison anastomotique. Notre objectif est de déterminer si l'inuline prévient la récidive locale et métastatique du CCR.

Méthodes : 

Une revue de l'évolution de patients avec CCR ayant eu, ou pas, une fuite anastomotique au CHUM durant les 10 dernières années a été effectuée. Des souris ont reçu une supplémentation en inuline, et subi une chirurgie colique avec insémination de cellules cancéreuses dans le côlon. Cette supplémentation a été aussi évaluée dans un modèle murin de métastases hépatiques de CCR.

Résultats et impact : 

Les patients avec fuite anastomotique avaient plus de récidives du CCR. L'inuline a amélioré la guérison anastomotique chez la souris, consolidé la barrière intestinale, prévenu l'implantation locale et la dissémination de cellules cancéreuses après la chirurgie. L'inuline a aussi allégé l'inflammation systémique et prévenu les métastases hépatiques chez la souris. Ces résultats conduiront dans un futur proche à un essai clinique où une supplémentation en inuline sera testée chez les patients opérés pour un CCR.

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle essentielle à la régulation de nombreux processus physiologiques incluant l’expression des gènes. L’inactivation ou la suractivation anormale causée par des mutations survenant dans les gènes du système d’ubiquitination est associée à des maladies humaines variées telles les cancers. L’ubiquitination de l’histone H2A (H2Aub) est extrêmement importante pour le remodelage de la chromatine et est nécessaire pour l’expression des gènes. Cette modification est réversible et hautement contrôlée par des protéines nommées deubiquitinases. Des études récentes ont identifié la protéine USP16 comme étant une deubiquitinase de H2A. Cependant, son mécanisme n’est pas encore élucidé. La caractérisation des mécanismes biochimiques et fonctionnels de la deubiquitinase USP16 est fondamentale pour notre compréhension des processus de remodelage de la chromatine et la progression du cycle cellulaire. En utilisant des modèles de lignées cellulaires, nous allons investiguer les médiateurs de signalisation régulant USP16. L’utilisation des techniques de purification par affinité nous permettrait d’identifier et de caractériser  les différents partenaires interagissant avec USP16, ainsi que leur impact sur l’ubiquitination de H2A et la prolifération cellulaire.

L'amplification du gène qui code pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) survient dans environ 15% des cas de cancer du sein et est associé à un mauvais pronostic. Avec l'introduction de thérapies ciblant HER2, l'évaluation fiable du statut du récepteur est donc essentielle. L'amplification d'HER2 dans la tumeur mammaire est mésurée par hybridation fluorescente in situ à l'aide d'un décompte manuel des signaux fluorescents, méthode qui demande beaucoup de temps. Dans la présente étude, nous proposons de valider un nouvel algorithme d'analyse d'image qui reconnaît les noyaux dans la tumeur mammaire et qui évalue les signaux par noyaux. Au besoin, cette analyse automatique est suivie par une correction humaine pendant laquelle l'observateur peut interagir avec le logiciel. Nous avons examiné la concordance entre les résultats obtenus par décompte manuel et par le nouvel algorithme d'analyse d'image dans 64 cas de cancer infiltrant du sein (32 non amplifiés et 32 amplifiés) en respectant les recommendations de l'ASCO/CAP pour la validation d'un tel test. Nous avons observé une concordance entre les deux méthodes de 98,4% (100% pour les cas non amplifiés et 96,9% pour les cas amplifiés). Après l'étape interactive, la concordance atteint 100%. Nos résultats indiquent que le logiciel avec l'algorithme d'analyse d'image par noyau permet une analyse valide de l'amplification d'HER2 dans les tumeurs mammaires et peut être utilisé en clinique.

Problématique : La majorité des Québécois en soins palliatifs et de fin de vie (SPFV) désirent mourir à leur domicile. Toutefois, la gestion des symptômes liés aux cancers est l’une des principales barrières au maintien à domicile (MAD). Ces symptômes sont généralement le fruit d'un ensemble varié de déficiences physiques, mais celles-ci sont rarement objectivées. Afin de rendre possible le MAD jusqu’à la mort, chez un plus grand nombre de personne en SPFV, il est nécessaire de connaître le profil des déficiences physiques chez les usagers vivants à domicile ou en institution. L’objectif de recherche est donc de comparer le portrait des déficiences physiques des usagers atteints d’un cancer et recevant des SPFV à domicile à celui de ceux admis en maison de soins palliatifs. Méthodologie: Il s’agit d’un échantillon constitué de participants atteints d’un cancer incurable en SPFV, dont 1) 20 résident à domicile (Gr.1) et 2) 20 en maison de soins palliatifs (Gr.2). La fréquence et l’intensité des déficiences seront mesurées à l’aide des outils suivants : BPI, FACIT-T, SF-36, STS, bilans articulaire et musculaire, force de préhension, TUG et 6-MWT. Les résultats préliminaires de ce projet seront présentés lors du 89^e congrès de l’ACFAS. Retombées attendues: L’évaluation objective des déficiences et leur comparaison entre les différentes trajectoires possibles, pourraient identifier lesquelles sont corrélées à une incapacité au MAD et à une réduction de la qualité de vie.

De nouvelles stratégies thérapeutiques sont essentielles pour élargir le spectre des chimiothérapies visant la rémission des patients atteints du cancer de la prostate (CaP) et diminuer les effets secondaires possibles. La combi-molécule ZR2003, est composée d’un coeur quinazoline qui serait spécifique au récepteur du facteur de croissance épidermal (EGFR/ErbB1) et d’une queue hémi-moutarde qui induit des dommages à l’ADN. Étant donné que la surexpression des récepteurs ErbB (ErbB1 à 4) est fréquente dans les tumeurs du CaP, nous avons émis l’hypothèse que le coeur de quinazoline de ZR2003 pourrait inhiber l’activité des récepteurs ErbB, potentialisant ainsi le signal apoptotique causé par les dommages à l’ADN induits par la queue hémi-moutarde. Ceci aurait comme résultat d’augmenter l’efficacité de ZR2003 tout en le rendant spécifique aux cellules surexprimant EGFR. Nous avons testé la molécule sur les lignées cellulaires 22Rv1 et DU145, représentant respectivement des stades précoces (hormono-sensible) ou avancés (hormono-réfractaire) du CaP, pour déterminer son potentiel cytotoxique. À 48 h de traitement avec ZR2003, nous avons observé une CI50 de l’activité métabolique de 2 µM pour les deux lignées. De plus, 38% des cellules DU145 et 65% des cellules 22Rv1 sont en apoptose précoce avec une dose de 10 µM de ZR2003. Nous concluons que ZR2003 est cytotoxique pour les cellules DU145 et 22Rv1, soit peu importe le statut de réponse aux hormones des cellules.

Le facteur de transcription hématopoïétique SCL membre de la famille bHLH est exprimé dans les mégacaryocytes. L’ablation génique du gène SCL chez la souris mène à une absence d’hématopoïèse et une mortalité embryonnaire. SCL existe sous deux isoformes (court et long). Afin de déterminer le rôle des deux isoformes, nous avons produit des lignées de souris transgéniques exprimant chacune des isoformes sous le contrôle des séquences régulatrices du gène de GATA1 ayant le même profil d’expression que SCL, mais sans l’autorégulation. Nos résultats montrent par des approches FACS, microscopie, Advia que les souris exprimant la forme longue de SCL ont une augmentation de 40% des mégacaryocytes et >2-fois le nombre de plaquettes. Au contraire, une surexpression de la forme courte de SCL cause une diminution ~50% du nombre de mégacaryocytes, mais la thrombopoïèse reste inchangée. Ainsi SCL module le programme de différenciation cellulaire des mégacaryocytes. Pour déterminer si une forme de SCL est une cible essentielle en aval du récepteur Mpl dans la mégacaryopoièse, les souris transgéniques ont été croisées avec les souris Mpl^-/-. Les souris Mpl^-/-/transgéniques pour la forme courte  de SCL ont une diminution plus sévère du nombre de mégacaryocytes, définissant deux voies indépendantes de régulation de la mégacaryopoïèse. Ces études sur les isoformes de SCL dans la mégacaryopoïèse peuvent avoir un impact sur les désordres de la coagulation et sur le cancer lors de chimiothérapie.

Au-delà de la dimension biomédicale que présente le cancer, cette maladie se manifeste dans l’expérience de personnes à travers des changements qui évoquent notamment des ruptures, des pertes et des gains. Ces transformations renvoient à un univers de significations qu’on peut comprendre au moyen d'une perspective sociophénoménologique. Dans cette lecture, l'existence s'organise à travers des rapports au monde que sont le corps, le temps, les autres et l’espace. Considérer le cancer dans une approche sensible au vécu et à l’interprétation de la maladie, nous conduit ainsi à penser le recours à des approches alternatives de soins sous l’angle d’effets ressentis et identifiés à l’endroit de ces rapports au monde. À partir
de là, nous avons réalisé une recherche à propos du recours et des effets du yoga dans l’expérience vécue de 14 personnes ayant été atteintes de cancer. Nous avons mené deux entretiens avec chacune d’elles et conduit notre analyse en considérant d’une part, le vécu du cancer sous l’angle d'une épreuve qui rebondit sur des rapports au monde. Nous avons d'autre part pris soin de situer la place des pratiques de yoga dans cette épreuve. Dans notre communication, nous présenterons cette recherche, les résultats qui en découlent et évoquerons une manière de penser les approches alternatives de soins dans les itinéraires thérapeutiques de personnes gravement malades.

L'annonce d'une maladie grave comme le cancer est une pratique médicale particulièrement difficile lorsqu’elle concerne l’adolescence. Il s’agit, pour le médecin, de s’inscrire dans la trajectoire de vie particulière d’une personne en quête de liberté, d'indépendance et d'autonomie, qui doit être reconnue à part entière malgré sa minorité juridique, tout en établissant un espace dialogique qui puisse s’ajuster à la singularité de chaque famille. Selon une approche empirique et une perspective relationnelle de l'éthique inspirée de Paul Ricœur, cette recherche a pour objectif d’explorer la pratique de l'annonce du cancer aux adolescents, auprès des principaux acteurs impliqués (médecin et patient adolescent) pour répondre à la question éthique de comment « bien » annoncer un diagnostic de cancer à l'adolescence. Une méthode qualitative d’étude de cas de type instrumental a permis la réalisation d’entretiens semi-dirigés auprès de 5 médecins et 10 adolescents dans un centre hospitalier universitaire de soins tertiaires. Les résultats d’une analyse thématique et de discours révèlent des interactions entre l'acte médical, le contexte institutionnel et la particularité de la relation médecin-adolescent. Les médecins expriment un inconfort face à l'inconnu de l'autre, l'incertitude de la réponse à leurs actions, la relation inachevée avec l'adolescent et le contexte institutionnel. Ce dernier pourrait jouer un rôle important pour  « bien » annoncer un cancer à un adolescent. 

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent chez l’enfant. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est actuellement la meilleure thérapie pour les patients en situation de rechute. Ce traitement repose sur l’effet greffon versus leucémie (GvL), soit la capacité des cellules immunitaires issues de la greffe à reconnaître et détruire les cellules leucémiques. Les cellules natural killer (NK) jouent un rôle majeur dans l’effet GvL précoce. Cependant, les cellules de LAL sont résistantes à leur lyse, ce qui entraîne des rechutes après transplantation. Renforcer l'effet GvL par de multiples mécanismes réduirait considérablement les risques de rechutes post-transplantation. Aussi, notre laboratoire a développé un nouvel outil thérapeutique appelé ThINKK. Les ThINKK sont des cellules conçues pour stimuler les fonctions cytotoxiques des cellules NK. Elles sont produites par différenciation in vitro de cellules souches issues du sang de cordon. Les ThINKK sont destinées à être utilisées comme immunothérapie par transfert adoptif de cellules en combinaison avec la transplantation. Nous démontrons ici l'efficacité de notre approche. En effet, la stimulation par les ThINKK améliore la cytotoxicité des cellules NK issues de donneurs sains et de patients pédiatriques transplantés. L'amélioration des fonctions antitumorales des cellules NK est médiée par une augmentation de leur dégranulation et une expression accrue du ligand du récepteur de mort TRAIL.

   Afin de mieux comprendre l’évolution du cancer épithélial de l’ovaire (CEO), nous voulons identifier des gènes responsables de l’initiation et de la progression de la maladie. Précédemment, des lignées cellulaires dérivées de tumeurs solides ou d’ascites ont été élaborées après le diagnostique et au moment de la rechute suite au traitement de trois patientes. Ensuite, le séquençage de l’ARN de ces lignées par la technologie de séquençage de nouvelle génération (TSNG) nous a permis d’identifier des mutations ponctuelles qui pourraient révéler des gènes clés dérégulés dans le CEO. 

  L’analyse des résultats de TSNG nous a permis de sélectionner des gènes mutés dans nos lignées et qui pourraient être impliqués dans l’initiation, la progression et/ou la chimiorésistance du CEO. Étant donné que la TSNG est une technique à taux de fiabilité limité, nous avons validé ces mutations par séquençage Sanger.

  Par TSNG, nous avons sélectionné PLEC, SCRIB et NCOR2, SEMA6C, ITGAE, GLCE et IKBKB comme gènes ayant une relation fonctionnelle avec le cancer et présentant des mutations dans nos lignées. Par séquençage Sanger, seules les mutations de PLEC, SCRIB et SEMA6C ont été validées.

  Des études sont en cours pour évaluer le niveau d’expression protéique de ces gènes sur des microétalages de tissus séreux afin de le corréler avec la survie des patientes et leur réponse à la chimiothérapie. 

 Les cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumoral-α (TNF-α) semblent jouer un rôle dans le développement du cancer du sein. Pour mieux comprendre ce rôle, nous proposons d’examiner l’association dans le tissu mammaire normal entre les niveaux d’expression d’IL-6 ou du TNF-α et deux facteurs de risque du cancer du sein: la densité mammaire et l’involution lobulaire. L’expression d’IL-6 et du TNF-α a été mesurée par immunohistochimie sur des coupes de blocs de matrice tissulaire contenant de 2 à 4 carottes d’épithélium mammaire normal pour chacune des 20 femmes choisies ayant un cancer du sein et âgées de 50 à 65 ans. La densité mammaire a été visuellement évaluée (peu, modérément ou très dense). Le dégrée de l’involution lobulaire (nulle, partielle ou complète) et le type lobulaire dominant (type 1, 2 ou 3) ont été évalués dans le tissue mammaire normal sur des lames colorées à l’hématoxyline/éosine.Nous avons observé une corrélation de Spearman positive significative entre l’intensité de l’expression d’IL-6 et la densité mammaire après ajustement pour l’âge et l’indice de masse corporelle (r = 0.49; p = 0.04). Aucune corrélation significative n’a été observée entre l’expression des cytokines et l’involution lobulaire. Nos résultats suggèrent qu’une augmentationde l’expression d’IL-6 dans le tissu mammaire normal est associée à une augmentation de la densité mammaire et possiblement du risque du cancer du sein.



La problématique: 

Les soins de santé contre le cancer sont en plein bouleversement en raison de l'augmentation de la demande de soins, des traitements plus complexes et plus coûteux et de la diminution de la main-d'œuvre. L'approche intégrée de la santé, tant vantée, vise à fournir des soins diversifiés, mais celle-ci fonctionne rarement de manière coordonnée, ce qui peut entraîner des retards de traitement pour les patients et parfois une diminution des chances de survie. De nouvelles innovations technologiques ont été régulièrement imposées aux services de santé. Elles échouent souvent parce qu'elles ne tiennent pas compte des défis contextuels auxquels les professionnels de la santé sont confrontés dans leur pratique. 

Méthodologie:

L'ethnographie vidéo-réflexive (EVR) - l'utilisation d'enregistrements vidéo et audio pour capturer le travail clinique quotidien - s'est révélée très prometteuse pour améliorer le travail d'équipe et réduire les erreurs de communication dans les établissements de soins de santé, mais il n’y a pas beaucoup de recherches sur cette approche. Les professionnels de la santé pourront visionner des extraits vidéo de leur propre pratique, ce qui permettra une discussion collaborative.

L’avancement des connaissances:

Cette projet permettra de négocier des changements dans la pratique interprofessionnelle. Les résultats seront transférables aux politiques, à l'éducation et à la pratique afin de soutenir des soins plus coordonnés dans des contextes de santé.

L’inflammation aiguë joue un rôle important pour la santé d’un individu. C’est un mécanisme naturel de protection du corps contre une agression externe (infection par des micro-organismes (bactéries, champignons, virus), brûlure, plaie) ou interne (cellules cancéreuses). Toutefois, l’inflammation chronique peut mener à des maladies dites inflammatoires, dont la maladie de Crohn et l’arthrite rhumatoïde. Avec le temps, l’inflammation chronique peut aussi provoquer des lésions à l’ADN et contribuer au développement d’un cancer. C’est le cas entre autres du cancer de la vessie, du sein et de la prostate. Le développement de nouvelles stratégies de traitement du cancer faisant intervenir un anti-inflammatoire attire l’intérêt des chercheurs. Nous avons identifié un dérivé de l’acide para-aminobenzoïque (1) pouvant réduire la taille d’une tumeur de la vessie de 90% en seulement 25 jours dans un modèle animal, et ce sans effets secondaires apparents. Dans le but de découvrir des produits encore plus puissants, une série d’hydrazones (2) ont été préparés en quatre étapes chimiques efficientes et testés pour leur pouvoir anti-inflammatoire sur des cellules cancéreuses murines de la vessie (MB49-I) et sur les macrophages murins (RAW-264.7). Cette communication portera sur la synthèse et l'activité biologique de ces nouveaux composés.

BRCA1 est un suppresseur de tumeur majeur dont les mutations augmentent les taux de cancers du sein et de l’ovaire. Malgré plusieurs investigations, peu est connu sur le mécanisme d’action de BRCA1 et cela met en évidence l’importance d’étudier ce dernier. BRCA1 participe à la réparation des bris double brins, cependant son mode d’action dans d’autres voies de réparation reste peu connu. Notre objectif consiste à investiguer la fonction de BRCA1 en présence de différents dommages à l’ADN. Diverses lignées cellulaires ont été traitées par des agents génotoxiques tels que l’irradiation gamma (induisant des bris double brins réparés entre autres par recombinaison homologue), les rayons ultraviolets (UV, induisant des dimères de pyrimidines réparés par le système d’excision de nucléotides) et le methylmethane sulfonate (MMS, induisant des alkylations de base réparées par le système d’excision de bases) dans le but d’étudier la stabilité et la localisation de BRCA1. Nous avons observé que contrairement au traitement par l’irradiation gamma, BRCA1 est dégradé par le protéasome après traitement par MMS ou UV.  Nous concluons que BRCA1 est dégradé spécifiquement durant la réparation des dommages causés par MMS ou UV pour éviter des compétitions entre les diverses voies de réparation de l’ADN. Notre étude a permis une connaissance plus approfondie sur BRCA1 et sera utile pour le développement d’une stratégie de traitement contre le cancer du sein.  

Les cellules cancéreuses prolifèrent de manière chaotique suite à la perte de fonction des gènes suppresseurs de tumeurs. Le rétinoblastome (rb) est l’un de ces gènes et est muté dans la majorité des cancers. Les mutations de rb sont rarement initiatrices de cancer mais leur coopération avec d’autres mutations est nécessaire à la formation de tumeurs cancéreuses. Nous avons trouvé que la perte du gène capicua (cic), qui code pour un répresseur de transcription, est importante pour la prolifération des cellules déficientes pour rb chez la Drosophile. Un criblage génétique par interférence d’ARN a permis d’identifier phosphoribosyl pyrophosphate synthetase (PRPS), une enzyme limitante pour la synthèse des nucléotides, comme étant importante pour la surprolifération des cellules double mutantes rb-cic. Nous effectuons présentement une analyse de l’inactivation complète du gène de prps. D’abord, nous étudions le rôle de PRPS dans la prolifération des cellules double mutantes rb-cic. Nous pensons que la perte complète de PRPS empêchera ces cellules de surproliférer. De plus, nos résultats indiquent que Cic régule l’expression de PRPS. Nous cherchons maintenant à caractériser l’effet d’un mutant simple de prps ainsi qu’un double mutant rb-prps sur la prolifération cellulaire. Ces résultats préliminaires suggèrent que la régulation de PRPS est importante dans le remodelage du métabolisme des nucléotides afin de permettre aux cellules tumorales de proliférer.