Congrès - Recherche d'activité

Le facteur de transcription (FT) GRHL2 joue un rôle essentiel dans la différenciation épithéliale dans différents tissus. GRHL2 n’est pas exprimé dans les tumeurs mammaires de sous-type claudin-low, qui ont un phénotype mésenchymateux, mais est exprimé dans les sous-types luminaux et basal-like. Notre objectif du projet est de déterminer le rôle de GRHL2 dans la transition mésenchymateuse-épithéliale et l’acquisition de marqueurs épithéliaux de type basal et/ou luminal.

Nos résultats de RNA-seq après surexpression de GRHL2 dans la lignée claudin-low MDA-MB-231 valident la répression de marqueurs mésenchymateux comme ZEB1/2, et l’induction de gènes épithéliaux comme CDH1 et CLDN4, mais aussi l’induction de suppresseurs de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) OVOL1/2, et du cofacteur transcriptionnel basal VGLL1. Nos résultats de ChIP-seq dans la lignée basale-like MDA-MB-468 et dans la lignée luminale MCF7 montrent que GRHL2 se lie aux régions régulatrices de CDH1, CLDN4, et OVOL1/2. De plus, GRHL2 lie les régions flanquantes de VGLL1 et du FT basal TRIM29 dans les cellules MDA-MB-468, et celles des FT luminaux FOXA1 et SPDEF dans les cellules MCF7.

Ces résultats suggèrent un rôle de GRHL2 dans la régulation de la différentiation épithéliale mammaire basale et luminale, possiblement modulé par l’expression de FT spécifiques à chaque phénotype. De plus, ce projet permettra d’élucider le rôle GRHL2 dans le contrôle de la transition EMT lors de la progression tumorale.

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, le cancer du sein constitue la principale forme de cancer chez la femme (OMS, 2004).En France, d’après les données nationales,50 000 femmes étaient touchées par le cancer du sein (Institut de Veille Sanitaire, 2005).Sur les 10 000 femmes traitées par mastectomie – ablation complète du sein – quatre femmes sur cinq refusent de recourir à une reconstruction chirurgicale du sein (Ricadat & Taïeb, 2008; Henry & al. 2010).On peut s’interroger sur les motifs qui sous-tendent le refus de recourir à une reconstruction mammaire à la suite d’une mastectomie. Ainsi, une étude qualitative, par entretien semi-directif auprès de cinq femmes ayant eu une ablation du sein à la suite d’un cancer et qui ont refusé la reconstruction, a été réalisée.Une analyse thématique de contenu a été effectuée (Paillé & Mucchielli, 2008) et a permis de faire émerger les thématiques suivantes: 1) le vécu traumatique, la question de la perte 2) la question du deuil 3) les mécanismes de défense 4) le rapport au corps et le rapport à la féminité.Ainsi, les résultats montrent, entre autre, que le cancer aurait une caractéristique traumatique, et que la perte du sein entraine une nécessité de faire un travail de deuil (Bacqué, 2005).Ces constatations viennent alors soutenir la nécessité de mettre en place des espaces de paroles pour que ces femmes puissent symboliser la perte vécue et choisir ou non par la suite de recourir à une reconstruction mammaire.



Problématique: L’épithélium stratifié de l’œsophage comprend des cellules basales Krt15+ qui sont auto-renouvelantes, multipotentes et régénératrices, toutes des caractéristiques de cellules souches. Cependant, les mécanismes contrôlant ces fonctions demeurent inconnus. De façon intéressante, l’analyse GSEA d’un séquençage d’ARN a révélé que le groupe de gènes associés à la réparation de l’ADN est enrichi dans les cellules Krt15+ vs Krt15- et que Msh2, un gène associé à la réparation des l’ADN, est le plus augmenté dans les cellules Krt15+. Objectif: Déterminer l’effet de la perte de Msh2 sur les fonctions auto-renouvelantes des cellules souches de l’œsophage. Résultats: Des cellules épithéliales d’œsophage ont été isolées de souris sauvages et mises en culture d’organoïdes, une culture 3D permettant le maintien des cellules souches et reproduisant la morphologie du tissu. Pour déterminer son rôle dans cet épithélium, Msh2 a été invalidé par CRISPR/Cas9 dans ces organoïdes, ce qui a été confirmé par WB et IF. La perte de Msh2 réduit la capacité à former des organoïdes en condition basale ainsi que suite à l’induction de dommages par irradiation suggérant une diminution de l’auto-renouvellement. De plus, ceci est accompagné de changements dans le niveau de phospho-H2Ax, un marqueur de dommages à l’ADN. Conclusion: Nos résultats suggèrent que Msh2 contribue au maintien des fonctions auto-renouvelantes des cellules basales et possiblement des cellules souches de l’œsophage.

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle essentielle à la régulation des gènes. Sa dérégulation est associée à des maladies humaines variées telles les cancers. L’ubiquitination de l’histone H2A (H2Aub) est essentielle pour le remodelage de la chromatine, l’expression des gènes, la stabilité génomique et la progression du cycle cellulaire. Elle est réversible et est hautement contrôlée par des protéines nommées déubiquitinases (DUBs). Des études récentes ont identifié USP16 (ubiquitin specific protease 16) comme étant une DUB de H2A requise pour l’exécution de la mitose.En outre, la mutation de USP16 a été identifiée dans la leucémie myélomonocystique chronique. Cependant, son mécanisme d’action est mal compris.Nos études montrent que USP16 est principalement cytoplasmique ce qui suggère que son transport nucléo-cytoplasmique peut jouer un rôle crucial pour sa fonction.Nous avons identifié de nombreux sites de phosphorylation et des partenaires potentiels de USP16.Il est possible que la phosphorylation de USP16 et / ou son interaction avec ses partenaires soient déterminants pour son activité etinduisentla translocation nucléaire pour déubiquitiner H2A.D'autres études seront menées pour comprendre le mécanisme d'action de USP16 et comment sa dérégulation peut favoriser le cancer.Ces travaux s’inscrivent globalement dans la compréhension du cycle cellulaire dont la dérégulation joue un rôle déterminant dans la tumorigénèse.

Le cisplatine PtCl2(NH3)2 est un agent chimiothérapeutique grandement utilisé dans le traitement des cancers qui se lie aux bases de l’ADN, particulièrement aux guanines. Récemment, Zheng et al. [1] ont observé l’effet radiosensibilisateur du cisplatine lié à l’ADN en les irradiant avec des électrons de basse énergie. Ceci suggère que les traitements simultanés de chimiothérapie et de radiothérapie sont avantageux dans le contrôle de tumeurs cancéreuses. Dans ce travail, les dommages induits par les électrons hydratés provenant de la radiolyse de l’eau sur le complexe oligonucléotide-cisplatine sont étudiés pour différentes configurations de liaison du cisplatine. Par exemple, les résultats provenant de la technique de gel électrophorèse montrent une forte interaction entre les électrons hydratés et le cisplatine induisant le détachement de ce dernier. De plus, les résultats avec digestion suivie d'une analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) montrent un effet radiosensibilisateur du cisplatine à travers l'augmentation des dommages aux bases, et ce, plus particulièrement sur les sites d'attachement de l'agent chimiothérapeutique. Ces phénomènes observés peuvent être considéré dans les traitements combinés chimiothérapie et radiothérapie des cellules cancéreuses hypoxiques où lorsque le cisplatine se détache de l’ADN pour créer d’autres espèces réactives qui induisent la mort cellulaire. [1] Y. Zheng et al., Phys. Rev. Lett., 100 198101 (2008)

Introduction : Les parents d'enfants atteints de cancer sont confrontés à des difficultés psychologiques uniques pouvant être associées à une détresse importante. Il a été suggéré que la résolution de problèmes (RP) pourrait atténuer la détresse émotionnelle (DE) chez cette population, mais les mécanismes de cette relation sont mal compris. Cette étude visait à évaluer s'il existe un lien entre la RP et la DE par le biais du contrôle perçu et de l'auto-efficacité.

Méthodologie : Nous avons inclus 119 parents (67 mères, 52 pères, 50 couples) avec un enfant ayant reçu un diagnostic de cancer. Nous avons évalué un modèle plaçant le contrôle perçu et l'auto-efficacité comme variables intermédiaires dans la relation entre PS et DE dans le sous-échantillon de couples.

Résultats. Nous avons trouvé que la RP était associée au contrôle perçu (mères : b = 0.43, p < 0.01; pères : b = 0.45, p < 0.01), qui à son tour, était associé à la DE (mères : b = -0.58, p < 0.01; pères : b = -0.48, p < 0.01). La RP était aussi associée à l’auto-efficacité (mères : b = 0.29, p < 0.05; pères : b = 0.24, p < 0.01), mais l’auto-efficacité n’était pas associée à la DE (mères : b = -0.14, p = 0.17; pères : b = -0.15, p = 0.17).

Conclusion. Le rôle de la RP sur la DE pourrait être mieux expliqué par le contrôle perçu que par l’auto-efficacité. Ces résultats pourraient aider à développer des interventions plus ciblées pour adresser la DE chez les parents en ciblant la RP par le biais du contrôle perçu.

Le gliome optique représente 4 à 6% des tumeurs cérébrales chez l’enfant. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est la méthode habituelle pour confirmer le diagnostic et mesurer l'évolution de la tumeur pendant le traitement par radiothérapie ou chimiothérapie. Étant donné que l’objectif du traitement est de préserver la fonction visuelle, il importe de bien mesurer la vision afin de maximiser le succès thérapeutique. 

Nous avons développé une nouvelle méthode électrophysiologique pour mesurer objectivement l’intégrité du champ visuel à l’aide des potentiels évoqués visuels stationnaires (PEVss) enregistrés en région occipitale (site Oz) en quelques minutes seulement. Dix enfants d’âge scolaire neurologiquement sains ont été évalués. Les stimuli (voir image jointe) consistaient à 4 cercles concentriques présentés à différentes fréquences temporelles (entre 5 et 10 Hz) et à différentes excentricités (entre 0 er 32 degrés d’angle visuel). Les analyses spectrales révèlent l’existence de réponses robustes associées à chaque cercle, permettant donc de mesurer spécifiquement les champs central, paracentral et périphérique. L’utilisation de ce paradigme auprès d’enfants atteints d’un gliome optique est actuellement en cours. 

L’autophagie est un processus permettant le recyclage et la dégradation de composés cellulaires. Ce mécanisme de survie est induit en condition de stress et est donc très important pour la survie des cellules cancéreuses.  L’autophagie est dépendante du trafic membranaire qui est régulé par différentes protéines, dont par les RABS qui sont de petites GTPases. Celles-ci sont inactives lorsqu’elles sont liées au GDP et actives lorsqu’elles sont liées au GTP. Les Guanine Nucleotide Exchange Factor sont des régulateurs positifs de ces RABs, alors que les GTPases Activating Protein sont des régulateurs négatifs. RAB21 est une protéine G impliquée dans la régulation de l’autophagie. En effet, RAB21 régule VAMP8, une SNARE, qui permet la fusion de l’autophagosome et du lysosome, une étape limitante dans le processus autophagique. Jusqu’à maintenant, aucune GAP spécifique à RAB21 n’a été identifiée. Pour ce faire, un criblage génétique permettant la codéplétion de RAB21 et d’une GAP a été réalisé dans les yeux de drosophiles. Cette codéplétion provoque un phénotype de nécrose au niveau des yeux de la drosophile. Les individus ayant la codéplétion de RAB21 et TBC1D25, TBC1D13 ou TBCK montrent un sauvetage du phénotype complet ou partiel indiquant que ces GAPs sont possiblement spécifiques à RAB21. Des essais fonctionnels dans des cellules de drosophiles et de mammifères sont en cours afin de déterminer la nature des interactions observées entre RAB21 et ces trois GAPs.

La fréquence des LMNH ganglionnaires ne cesse d’augmenter dans le monde. L’intérêt croissant porté à ces hémapothies malignes s’explique par les progrès des méthodes de diagnostic et par le bouleversement du pronostic grâce à l’introduction des thérapies ciblées.L’objectif principal de ce travail est d’évaluer les résultats thérapeutiques à l’orée de la disponibilité de l’anticorps monoclonal : Rituximab. Il s’agit d’une étude prospective de 70 malades pris en charge au service d’Hématologie du CHU d’Annaba de 2007 à 2009. Pour les 50 patients présentant un LMNH agressif, on retrouve un LMNH à grandes cellules de type B dans 82 % des cas. L’IPIaa est péjoratif  chez 62 % des patients. Le protocole thérapeutique le plus utilisé est le R-CHOP. Les résultats du traitement sont 72 % de bonne réponse dont 52 % de réponse complète ; 24 % des patients sont décédés, un patient est en échec. Pour les lymphomes indolents (20), les LMNH à petites cellules représentent 65 % des cas, les lymphomes du Manteau 25 % et les lymphomes folliculaires 10 % des cas. Le RCHOP a été utilisé dans 35 % des cas. 70 % des patients sont en rémission complète.Les LMNH sont actuellement un cancer curable dans leur forme agressive. L’amélioration de nos résultats thérapeutiques nécessite un certain nombre de facteurs qui sont : un diagnostic plus précoce, une plus grande disponibilité du Rutiximab et une chimiothérapie plus agressive pour les LMNH à grandes cellules de mauvais pronostic.

Le glioblastome multiforme est la tumeur cérébrale primaire la plus prévalente et la plus agressive avec une survie médiane de 14 à 16 mois. Le traitement n’offre malheureusement qu’une très faible survie sans progression de 6,4 mois. La récidive tumorale s’explique principalement par la nature infiltrative des cellules néoplasiques qui rend impossible la résection chirurgicale complète. Afin de contourner ce problème, notre équipe a conçu un dispositif pouvant mettre à profit cette forte capacité de migration des cellules tumorales. Le principe consiste en un hydrogel (GlioGel) inséré directement dans la cavité chirurgicale après la résection tumorale. Il peut contenir des molécules chimioattractantes permettant l’attraction des cellules disséminées ainsi que des agents de chimiothérapie et de radiothérapie qui ont pour rôle d’éliminer ces cellules cancéreuses invasives inaccessibles. Ce nouveau traitement local augmenterait la portée des agents thérapeutiques en permettant l’élimination des cellules néoplasiques disséminées en plus de délivrer une plus grande dose efficace au site tumoral tout en minimisant la toxicité induite aux cellules saines. Notre équipe a déjà réalisé plusieurs expériences in vitro et in vivo très prometteuses. Il s’agit d’un projet d’envergure ayant un grand potentiel translationnel dans le traitement des glioblastomes, mais aussi dans toutes autres pathologies où une résection tumorale complète est impossible.

Les biphényles polychlorés (BPC), composés chimiques présents dans l'environnement, sont des perturbateurs endocriniens qui s’accumulent dans les graisses, ce qui les rend susceptibles d'influencer le risque de cancer du sein. Les résultats des études portant sur la relation entre les concentrations de BPC totaux mesurés dans le sang ou dans les tissus adipeux et le risque de cancer du sein ne semblent pas montrer d'association. Par contre, certains congénères, lorsque mesurés individuellement, montrent une association avec le risque de ce cancer, mais les résultats des études sont inconsistants. La présente étude a pour objectif d’examiner la relation entre 18 congénères de BPC et la densité mammaire (DM), l’un des facteurs de risque les plus fortement associé au cancer du sein. Les BPC plasmatiques ont été mesurés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse chez 110 femmes post-ménopausées dont la DM avait été mesurée à l’aide d’une méthode assistée par ordinateur. Le coefficient de corrélation de Spearman ajusté pour les facteurs potentiellement confondants (r_s(P)) montre qu’une augmentation du niveau plasmatique des congénères nos. 153, 183 et 196 est inversement corrélée avec le % de DM [r_s=-0,25(P =0.03);r_s=-0,30(P =0.004);r_s=-0,21(P=0.04) respectivement]. Nos résultats suggèrent que certains congénères de BPC parmi les plus abondants sont associés à une réduction de la DM.

Introduction: Il a récemment été démontré que la protéine Dom3Z est impliquée dans le contrôle de qualité des ARNm chez l’humain. Cependant, sa localisation et son rôle exact demeurent encore évasifs.

Méthodes: La localisation de Dom3Z a été déterminée par immunofluorescence. L’importance d’un signal de localisation nucléaire (NLS) prédit a été étudiée par mutagenèse. Une lignée cellulaire humaine atténuée (knockdown) pour le gène DOM3Z a été crée par infection avec des lentivirus codant pour un petit ARN en épingle à cheveux (shRNA) contre Dom3Z, et la réduction de l’expression de la protéine a été confirmée par immunobuvardage.

Résultats: Les images d’immunofluorescence démontrent que Dom3Z se retrouve au noyau des cellules. L’introduction de mutations spécifiques dans le NLS de Dom3Z lui fait perdre la localisation exclusivement nucléaire, ce qui en confirme l’importance. L’atténuation du gène DOM3Z par interférence par ARN réduit significativement l’expression de la protéine.

Conclusion: La localisation nucléaire de la protéine supporte le rôle qu’elle jouerait dans le contrôle de qualité des ARNm de la cellule. La présence d’un NLS indique l’importance de cette localisation nucléaire pour sa fonction. Le modèle cellulaire avec atténuation du gène DOM3Z servira à déterminer le rôle exact de cette protéine dans la cellule.

Le développement de nouveaux agents cytotoxiques sélectifs qui favorisent
l'apoptose des cellules cancéreuses est un domaine de recherche important dans
le traitement du cancer. Notre groupe a démontré que des nouveaux dérivés du
2β-pipérazino-5α-androstane-3α,17β-diol montraient un large spectre
d’inhibition de la croissance cellulaire. Pour améliorer l'efficacité et la
biodisponibilité du E-37P, un représentant de ces aminostéroïdes, des composés
analogues ont été synthétisés, leur activité antiproliférative a été évaluée à
l'aide de tests de viabilité cellulaire et leur concentration dans le plasma a
été mesurée. L’aminostéroïde lot-25B présente des activités antiprolifératives
et une concentration plasmatique supérieures à celles du composé E-37P. Après
la synthèse à grande échelle du Lot-25B, son potentiel anti-tumoral a été
évalué sur des modèles animaux. Des souris nues ont été inoculées dans les deux
flancs avec des cellules cancéreuses humaines et les tumeurs obtenues ont été
traitées avec le Lot-25B par injection sous-cutanée. Le lot-25B réduit la
croissance tumorale des quatre xénogreffes testées: cellules HL-60 réduites de
58%, cellules MCF-7 réduites de 60%, cellules PANC-1 réduites de 63%, cellules
Ovcar-3 réduites de 50% et 100%. Ces résultats intéressants, notamment ceux
obtenus pour les deux cancers qui sont réfractaires aux thérapies actuelles
(pancréas et ovaire), nous encouragent à poursuivre l'optimisation et l’étude
mécanistique du Lot-25B.

L'amplification du gène qui code pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) survient dans environ 15% des cas de cancer du sein et est associé à un mauvais pronostic. Avec l'introduction de thérapies ciblant HER2, l'évaluation fiable du statut du récepteur est donc essentielle. L'amplification d'HER2 dans la tumeur mammaire est mésurée par hybridation fluorescente in situ à l'aide d'un décompte manuel des signaux fluorescents, méthode qui demande beaucoup de temps. Dans la présente étude, nous proposons de valider un nouvel algorithme d'analyse d'image qui reconnaît les noyaux dans la tumeur mammaire et qui évalue les signaux par noyaux. Au besoin, cette analyse automatique est suivie par une correction humaine pendant laquelle l'observateur peut interagir avec le logiciel. Nous avons examiné la concordance entre les résultats obtenus par décompte manuel et par le nouvel algorithme d'analyse d'image dans 64 cas de cancer infiltrant du sein (32 non amplifiés et 32 amplifiés) en respectant les recommendations de l'ASCO/CAP pour la validation d'un tel test. Nous avons observé une concordance entre les deux méthodes de 98,4% (100% pour les cas non amplifiés et 96,9% pour les cas amplifiés). Après l'étape interactive, la concordance atteint 100%. Nos résultats indiquent que le logiciel avec l'algorithme d'analyse d'image par noyau permet une analyse valide de l'amplification d'HER2 dans les tumeurs mammaires et peut être utilisé en clinique.

Problématique :

Annoncer à une personne qu’elle est atteinte d’un cancer avancé peut l’amener à éprouver un type d’angoisse particulier : l’angoisse devant la mort. Jusqu’à présent, cette angoisse se heurte à plusieurs limites ontologiques, épistémométhodologiques et pratiques dans la littérature scientifique.



Cadre théorique : 

Dans cette présentation, la perspective de Martin Heidegger dans Être et temps s’impose pour aborder une partie de notre projet, le rapport aux autres ou la relationalité. D’après cette perspective, il y a coexistence des « autres » dans l’être-au-monde. Nous pouvons associer cette coexistence à la mutualité qui concorde d’abord avec des modes déficients; être contre les autres, sans les autres et indifférent aux autres. Dans ces modes d’être, la distantialité relative à l’être-avec implique que le patient se tient primairement sous l’emprise d’autrui. La mutualité se caractérise aussi par des modes d’être positifs.

Objectifs : 

1) Comprendre la structure du rapport aux autres chez des patients vivant avec un cancer avancé, à partir d’un ancrage dans la mutualité et la distantialité;

2) Comprendre la dynamique qui sous-tend ce rapport chez cette population.



Résultats anticipés : 

Les modes indifférents de la mutualité sont premiers par rapport aux modes positifs de celle-ci.



Retombées escomptées : 

Cette présentation permettra d’acquérir de nouvelles connaissances nécessaires pour reconnaître les besoins relationnels liés à l’expérience de l’angoisse devant la mort.

La polykystose rénale (PKR) autosomale dominante mène à l’insuffisance rénale par un mécanisme dosage-dépendant du gène PKD1/PC1. Elle se caractérise par une augmentation en nombre et en taille des kystes qui détruisent les reins. Comme PC1 semble moduler le Ca²⁺ et cAMP épithélial, le canal potassique activé par le calcium (KCNN4) pourrait jouer un rôle dans la kystogenèse. Notre objectif est d’évaluer la fonction de KCNN4 dans la PKR. Trois modèles orthologues murins représentatifs des mécanismes de PKR ont été générés: 1) dosage-augmenté SBPkd1_TAG qui a une PKR sévère à l’âge de 5-6 mois; 2) dosage réduit Pkd1^F/F; Ksp-Cre qui a des kystes sévères à l’âge P10-19; 3) une mutation hypomorphe Pkd1^v qui développe des kystes sévères à P25-30. Les souris dosage-augmenté et réduit montrent une augmentation très marquée des niveaux rénaux de cAMP de >4- et 13-fois chez SBPkd1_TAG et Pkd1^F/F; Ksp-Cre. L’augmentation de cAMP est associée avec des cils primaires épithéliaux plus longs. De plus, les reins montrent une activation prononcée de la voie MAPK avec stimulation de pERK1/2, ce qui corrèle avec une augmentation de la prolifération épithéliale. Le rôle de KCNN4 dans la PKR a été déterminé par une augmentation de son expression de >5 et 2-fois chez SBPkd1_TAG, Pkd1^F/F; Ksp-Cre et Pkd1^v. De plus l’invalidation de KCNN4 dans nos modèles PKR montrent un retard dans la kystogenèse. Ainsi, le canal KCNN4 est critique dans la kystogenèse et représente une cible thérapeutique pour la PKR.

Nombre de médicaments anticancéreux présentent une grande variabilité en terme de pharmacocinétique et de pharmacodynamique.
La grande majorité d'entre eux présente une fenêtre thérapeutique étroite, ce qui entraine un risque accru d'échec de la thérapie et/ou de toxicité, dans le cas d'un traitement uniforme pour tous les patients.

L'adaptation individuelle de la chimiothérapie - en maximisant l'efficacité de la thérapie et en minimisant les effets secondaires - est le principal défi des cliniciens pour le traitement en routine. Dans la plupart des cas, les marqueurs de substitution liés à la pharmacocinétique du médicament comme l'Aire Sous la Courbe (ASC) ou la concentration maximale (Cmax) sont les seuls critères quantitatifs utilisés pour l'adaptation de la dose.

Notre approche est axée sur la recherche du meilleur régime d'administration du médicament, c'est-à-dire celui pour lequel la probabilité que la concentration se trouve dans la fenêtre thérapeutique est maximale. Une première étape consiste à utiliser les modèles pharmacocinétiques de population disponibles dans la littérature pour évaluer les régimes standards (1, 2, 3 et 4 fois par jour) ou n'importe quel régime plus adapté.

Ainsi connaissant les paramètres pharmacocinétiques de population du médicament, nous pouvons définir quel est le meilleur régime d'administration tout en quantifiant le temps passé et la probabilité associée d'être à l'intérieur de la fenêtre thérapeutique.

Introduction: La toxicité financière (TF) réfère aux difficultés financières causées par le cancer. En pédiatrie, la TF durant les traitements est démontrée, mais les données à long terme sont rares. Comprendre l’évolution à long terme du statut socioéconomique (SES) des familles de survivants de leucémie lymphoblastique aigue pédiatrique (LLAp) est nécessaire. 

Méthode: La cohorte PETALE (n = 246) inclue des survivants de LLAp du CHU Sainte-Justine. Ils ont été évalués 15,5 ± 5,2 ans post-diagnostic (âge moyen: 21,6 ± 6,3 ans). Le SES des familles a été attribué de façon écologique en se basant sur la moyenne de revenu du code postal de leur résidence. Les données agrégées sur le revenu familial moyen (RFM), le % de familles monoparentales, avec ≤20 000$ de revenu annuel, ˂ seuil de faible revenu et d’adultes sans diplôme post-secondaires ont été comparées dans le temps.

Résultats: La distribution du RFM est demeurée similaire. La majorité des familles ont amélioré (30,9%) ou gardé (48,6%) leur RFM. Néanmoins, il a diminué pour 20,6% des familles. Les facteurs de risque usuels d’effets secondaires à long terme (genre, radiothérapie, âge au diagnostic) n’ont pas été observés. L’exclusion des participants de ˃20 ans (présumés autonomes) n’avait pas d’effet.

Conclusion: Contrairement à ce qui s’observe ailleurs, la proportion de familles souffrant de TF dans la population étudiée ne change pas à long terme. Ces résultats pourraient s’expliquer par notre système de santé universel.

Plusieurs invoquent la très grande variabilité dans l’accès desmédicaments contre le cancer (MCC)entre les provinces canadiennes. Cette variabilité serait synonyme  d’iniquité dans la mesure où l’accès aux médicaments novateurs dépend de la province où vivent les patients. Qui plus est, dans un souci de maintenir l’accessibilité aux MCC tout en cherchant à éviter une hausse significative des dépenses pharmaceutiques, les gouvernements provinciaux ont initié des ententes de partage de risques financiers avec les fabricants dont la teneur demeure confidentielle. La présente recherche porte sur l’accès aux médicaments contre le cancer (MCC) au Canada et se propose de soulever les questions éthiques qui s’y rattachent :

- Dix ans après la compilation de Menon, Stafinski et al. (2005), quelle différence dans la variabilité entre les provinces canadiennes observons-nous ? Quels sont les éléments expliquent l’évolution observée?

- Les ententes secrètes de partage de risques financiers et de développement de la preuve contractés avec les fabricants ont-elles une incidence durable sur l’accessibilité des MCCs?

- En recourant à de telles ententes, les responsables gouvernementaux ne risquent-ils pas de compromettre les valeurs fondamentales présidant aujourd’hui à l’évaluation des médicaments : la rigueur, l’impartialité, l’intégrité et la transparence? S’il y a lieu, quels mécanismes a-t-on développé pour assurer la cohérence avec ces valeurs? 

La “Multidrug resistance” (MDR) est un obstacle majeur au traitement clinique des cancers par chimiothérapie. Cette multi-chimiorésistance est due à la surexpression de la glycoprotéine P qui confère aux cellules le phénotype MDR. Le but de cette étude était de  localiser le site de fixation des chimiosensibilisateurs stéroïdes pour préparer des molécules modulatrices efficaces du phénotype MDR.  Le premier objectif a consisté à augmenter le niveau d'expression de la Pgp dans les cellules R7, issues d'un patient atteint d'une érythroleucémie exprimant la Pgp, en les traitant avec des concentrations croissantes de doxorubicine. La caractérisation de la présence de la Pgp à été réalisée par photomarquage d’affinité avec l’azidopine tritié. Le second objectif a consisté à préparer différents chimiomarqueurs radioactifs par couplage peptidique de l’acide bromoacétique [¹⁴C] avec l’amine terminale de dérivés de progestérone substitués sur le carbone 11 par introduction de chaînons hydrophobes différents et à tester ces chimiomarqueurs avec les fractions membranaires de cellules R7 traitées avec la doxorubicine afin  de mettre en évidence une fixation  sur la Pgp.

Mots clés :

Glycoprotéine P, Progestérone, Chimiomarqueurs radioactifs.



 Les cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumoral-α (TNF-α) semblent jouer un rôle dans le développement du cancer du sein. Pour mieux comprendre ce rôle, nous proposons d’examiner l’association dans le tissu mammaire normal entre les niveaux d’expression d’IL-6 ou du TNF-α et deux facteurs de risque du cancer du sein: la densité mammaire et l’involution lobulaire. L’expression d’IL-6 et du TNF-α a été mesurée par immunohistochimie sur des coupes de blocs de matrice tissulaire contenant de 2 à 4 carottes d’épithélium mammaire normal pour chacune des 20 femmes choisies ayant un cancer du sein et âgées de 50 à 65 ans. La densité mammaire a été visuellement évaluée (peu, modérément ou très dense). Le dégrée de l’involution lobulaire (nulle, partielle ou complète) et le type lobulaire dominant (type 1, 2 ou 3) ont été évalués dans le tissue mammaire normal sur des lames colorées à l’hématoxyline/éosine.Nous avons observé une corrélation de Spearman positive significative entre l’intensité de l’expression d’IL-6 et la densité mammaire après ajustement pour l’âge et l’indice de masse corporelle (r = 0.49; p = 0.04). Aucune corrélation significative n’a été observée entre l’expression des cytokines et l’involution lobulaire. Nos résultats suggèrent qu’une augmentationde l’expression d’IL-6 dans le tissu mammaire normal est associée à une augmentation de la densité mammaire et possiblement du risque du cancer du sein.



Introduction :

Chez les patients avec cancer avancé, le ralentissement psychomoteur (RP) est observable lors d’un délirium hypoactif et chez certains patients présentant des symptômes cognitifs et moteurs qui ne permettent pas un tel diagnostic. Des outils actuels utilisés dans un contexte d’évaluation du délirium incluent des items cognitifs et/ou moteurs. Or, ceux-ci sont seulement rapportés de manière unidimensionnelle, basés sur les observations de professionnels de la santé.

Objectif :

Décrire la perception et les expériences de professionnels de la santé en oncologie liées au RP chez les patients avec cancer avancé ne souffrant pas de délirium.

Méthodologie :

Quatre groupes de discussion avec 19 professionnels de la santé ont été réalisés, retranscrits intégralement et analysés à l’aide d’une analyse de contenu thématique.

Résultats : Les professionnels de la santé ont rapporté un syndrome clinique progressif (« c’est évolutif ») spécifique avec diverses étiologies sous-jacentes (« en lien avec des symptômes dépressifs ») et le besoin d’outils pour améliorer sa prise en charge. Ils ont reconnu la présence de détresses émotionnelle et existentielle chez ces patients (« C’est un deuil »).

Conclusion :

Cette étude contribuera au développement d’un premier instrument permettant l’évaluation objective et subjective du RP, ce qui facilitera l’identification de la population sur laquelle il est profitable d’intervenir et contribuera à une meilleure prise en charge clinique.

Le facteur de transcription hématopoïétique SCL membre de la famille bHLH est exprimé dans les mégacaryocytes. L’ablation génique du gène SCL chez la souris mène à une absence d’hématopoïèse et une mortalité embryonnaire. SCL existe sous deux isoformes (court et long). Afin de déterminer le rôle des deux isoformes, nous avons produit des lignées de souris transgéniques exprimant chacune des isoformes sous le contrôle des séquences régulatrices du gène de GATA1 ayant le même profil d’expression que SCL, mais sans l’autorégulation. Nos résultats montrent par des approches FACS, microscopie, Advia que les souris exprimant la forme longue de SCL ont une augmentation de 40% des mégacaryocytes et >2-fois le nombre de plaquettes. Au contraire, une surexpression de la forme courte de SCL cause une diminution ~50% du nombre de mégacaryocytes, mais la thrombopoïèse reste inchangée. Ainsi SCL module le programme de différenciation cellulaire des mégacaryocytes. Pour déterminer si une forme de SCL est une cible essentielle en aval du récepteur Mpl dans la mégacaryopoièse, les souris transgéniques ont été croisées avec les souris Mpl^-/-. Les souris Mpl^-/-/transgéniques pour la forme courte  de SCL ont une diminution plus sévère du nombre de mégacaryocytes, définissant deux voies indépendantes de régulation de la mégacaryopoïèse. Ces études sur les isoformes de SCL dans la mégacaryopoïèse peuvent avoir un impact sur les désordres de la coagulation et sur le cancer lors de chimiothérapie.

Le concept de "combi-ciblage" vise à concevoir des molécules programmées pour libérer au moins deux principes actifs aux modes d’action différents. Parmi ces molécules, appelées "combi-molécules", nous nous sommes plus particulièrement intéressés au couplage d’un inhibiteur de récepteur du facteur de croissance épidermique (ou EGFR) et d’un agent cytotoxique capable d’endommager l’ADN. Jusqu'à présent, cet agent cytotoxique a toujours consisté en des fonctions alkylantes. Récemment, nous avons élargi notre champ d’action et avons conçu des "combi-molécules" capable de se comporter non seulement comme des inhibiteurs de l'EGFR mais aussi comme des inhibiteurs de la synthèse de l'ADN. L'inhibition de la synthèse de l'ADN est assurée par le relargage d’analogues nucléosidiques. Au cours de cette présentation, la synthèse de ces nouvelles molécules ainsi que leur activité biologique sur plusieurs lignées cellulaires affectées par différents types de cancer seront abordées.

Au-delà de la dimension biomédicale que présente le cancer, cette maladie se manifeste dans l’expérience de personnes à travers des changements qui évoquent notamment des ruptures, des pertes et des gains. Ces transformations renvoient à un univers de significations qu’on peut comprendre au moyen d'une perspective sociophénoménologique. Dans cette lecture, l'existence s'organise à travers des rapports au monde que sont le corps, le temps, les autres et l’espace. Considérer le cancer dans une approche sensible au vécu et à l’interprétation de la maladie, nous conduit ainsi à penser le recours à des approches alternatives de soins sous l’angle d’effets ressentis et identifiés à l’endroit de ces rapports au monde. À partir
de là, nous avons réalisé une recherche à propos du recours et des effets du yoga dans l’expérience vécue de 14 personnes ayant été atteintes de cancer. Nous avons mené deux entretiens avec chacune d’elles et conduit notre analyse en considérant d’une part, le vécu du cancer sous l’angle d'une épreuve qui rebondit sur des rapports au monde. Nous avons d'autre part pris soin de situer la place des pratiques de yoga dans cette épreuve. Dans notre communication, nous présenterons cette recherche, les résultats qui en découlent et évoquerons une manière de penser les approches alternatives de soins dans les itinéraires thérapeutiques de personnes gravement malades.