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Laetitia Davidovic, Centre national de la recherche scientifique (CNRS)

Le Concours de vulgarisation de la recherche de l'Acfas célèbre cette année son 30e anniversaire. En revisitant nos archives, l'équipe de la rédaction a découvert cette photographie de la cohorte des récipiendaires de la 11e édition de ce concours, en 2003. Vingt ans plus tard, nous avons voulu prendre de leurs nouvelles, et nous leur avons demandé de nous faire part de leur parcours depuis leur participation à ce concours.

Découvrez les recherches de Laetitia Davidovic, chercheuse au Centre national de la recherche scientifique (CNRS) s'intéressant au rôle de l’axe microbiote-intestin-cerveau dans le neurodéveloppement.

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Les récipiendaires de la 11e édition du Concours de vulgarisation de la recherche de l'Acfas. De gauche à droite : Geneviève Dorion, Laetitia Davidovic, Virginie Angers, Félix Racine et Yanelia Yabar.

Découvrez les autres propositions récipiendaires du 11e Concours de vulgarisation de la recherche de l'Acfas

  • Geneviève Dorion, autour de sa proposition en médecine expérimentale « Quand la nicotine devient une alliée »
  • Virginie Angers, autour de sa proposition en écologie forestière « Une crise du logement... en forêt »
  • Félix Racine, autour de sa proposition en histoire « L'histoire d'un saint à tête de chien »

 


 

Je me souviens très bien de ce matin d’hiver 2003 lorsque j’ai reçu ce coup de téléphone de l’Acfas m’annonçant que j’étais lauréate d’un prix au Concours de vulgarisation de la recherche. J’étais plongée dans la rédaction de mon manuscrit de thèse, que je devais déposer prochainement à l’Université Laval. Je travaillais sur une protéine mal connue à l’époque, mais j’avais observé qu’elle avait un patron d’expression très spécial dans le cerveau : elle était abondante dans les couches du cerveau servant de réservoir pour la production de nouveaux neurones, un processus appelé neurogenèse. En discutant de mes travaux de thèse avec mes amis, quelques mois auparavant, j’avais mentionné que la neurogenèse n’était pas limitée au cerveau en développement, mais continuait son travail à l’âge adulte, toute proportions gardées, car elle déclinait quand même lorsqu’on avançait dans le grand âge. Des travaux très excitants dans le domaine soulignaient que ces nouveaux neurones contribuaient notamment à encoder de nouveaux souvenirs, et qu’une alimentation saine et de l’exercice physique stimulaient cette neurogenèse adulte. Ceci laissait suggérer que notre mode de vie étaient des moyens simples pour jouer directement sur notre potentiel à générer de nouveaux neurones, ce qui était rassurant! Mes amis n’étant pas tous en neurosciences, j’avais dû vulgariser mon discours. L’expérience m’a plu, et je me suis prise au jeu! Peu après, mon amie Daria Pereg, aujourd’hui conseillère scientifique spécialisée à l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), m’avait signalé l’existence de ce concours de l’Acfas et m’a demandé si j’étais game de le faire. C’est ainsi que je me suis lancée…

Davidovic
À gauche : Laetitia Davidovic en 2003, lors de son doctorat en biologie moléculaire (Université Laval) / À droite : Laetitia Davidovic en 2019, en tant que chargée de recherches au CNRS, pour l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire.

Cette expérience de vulgarisation sanctionnée par un prix m’a sensibilisé à l’importance de la vulgarisation scientifique, particulièrement en langue française, et surtout cela m’a donné confiance en mes capacités à expliquer la science au grand public.

Après ma thèse, j’ai poursuivi mes recherches au postdoctorat, toujours au Québec, et j’ai travaillé dans le laboratoire du Pr Edouard Khandjian sur une anomalie génétique impactant le neurodéveloppement, le Syndrome de l’X Fragile, entrainant la déficience intellectuelle et parfois l’autisme. Ce syndrome est lié au défaut d’expression d’un gène codant pour la fabrication d’une protéine très importante au développement des neurones et des synapses, la protéine FMRP. Pendant mon postdoctorat, j’ai été amenée à échanger avec les familles des patients lors de congrès, et donc à vulgariser nos travaux, et aussi à rédiger un article pour la revue Médecine/Sciences, une revue généraliste de langue française. Je suis ensuite rentrée en France où j’ai obtenu en 2009 un poste permanent de chercheur au CNRS pour continuer à travailler sur le Syndrome de l’X Fragile.

Cette expérience de vulgarisation sanctionnée par un prix m’a sensibilisé à l’importance de la vulgarisation scientifique, particulièrement en langue française, et surtout cela m’a donné confiance en mes capacités à expliquer la science au grand public.

Depuis 2015, je m’intéresse toujours aux troubles du neurodéveloppement, et en particulier à l’autisme, mais sous un angle différent de la génétique. Je cherche à comprendre comment l’axe microbiote-intestin-cerveau est impliqué dans l’autisme. Cet axe de communication entre le microbiote et le cerveau fait beaucoup parler à l’heure actuelle puisque que de nombreux travaux, y compris les nôtres, montrent qu’il affecte le développement du cerveau, les fonctions cérébrales et le comportement, et qu’il peut notablement contribuer à l’autisme. Par rapport à des individus neurotypiques, les patients autistes sont plus sujets aux troubles gastro-intestinaux (diarrhée, constipation, ballonnements, douleurs abdominales) et à un déséquilibre du microbiote et des petites molécules produites par les bactéries du microbiote appelées métabolites. Par exemple, le métabolite p-crésol est anormalement élevé dans l’urine et les selles de certains patients autistes. Nous avons montré chez la souris que le p-crésol issu de l’intestin peut atteindre le cerveau et induire sélectivement des déficits de comportement social et des comportements répétitifs et persévérants, des traits comportementaux caractéristiques de l’autisme. Nous avons aussi montré que le transfert d’un microbiote sain à nos souris, dont le p-crésol avait été augmenté en laboratoire, permettait de le réduire et de restaurer leurs problèmes comportementaux. Ceci corrobore un essai clinique pilote mené récemment chez des patients autistes montrant une réduction du p-crésol et de la sévérité de l’autisme chez des patients ayant reçu un microbiote d’un donneur sain.

Ce domaine touche beaucoup les patients autistes et leurs familles qui cherchent à améliorer leur quotidien et leur qualité de vie, mais également le grand public. Beaucoup d’informations scientifiques, vérifiées ou non, sont accessibles via Internet et les réseaux sociaux. Il est essentiel que nous, chercheurs, intervenions pour donner un éclairage critique et à jour sur les travaux en cours, afin que le grand public entende parler des travaux scientifiques reproductibles, robustes et fiables.

S’il est vrai que le microbiote peut être un levier pour améliorer le quotidien chez certains patients autistes, en particulier ceux souffrant de troubles gastro-intestinaux, définir le type d’intervention doit être discuté avec des professionnels de la santé (gastro-entérologue, nutritionniste, diététicien…) et il faut éviter les régimes saugrenus ou les supplémentations alimentaires artisanales conseillés par certains sites ou blogues peu recommandables. Cette conversation est essentielle afin de regagner la confiance des gens envers la science et de contrer les mouvements de désinformation. Ces dérives sont dangereuses et il me tient à cœur, lorsque je présente les recherches, de démêler le vrai du faux et de constater humblement que parfois, nous n’avons pas encore de réponse ou que l’état de la science ne permet pas encore de tirer de conclusions.

Au final, je considère que recevoir un prix au Concours de vulgarisation de la recherche de l’Acfas en 2003 a été fondateur car depuis son obtention, je n’hésite pas à intervenir régulièrement auprès du grand public, des familles, des patients ou des professionnels de la santé pour expliquer les dernières recherches dans le domaine de recherche qui me passionne actuellement.

 


 

« Nos neurones se renouvellent tous les jours »

Texte lauréat de Laetitia Davidovic, publié en 2003

Combien de fois avez-vous entendu dire que notre capital de neurones est fixé dès la naissance et qu’ensuite inéluctablement leur nombre diminue au cours de la vie... Et bien vous pouvez vieillir sans crainte, des études récentes montrent que contrairement à cette idée bien acceptée depuis une centaine d’années, les neurones ont la faculté de se renouveler, même chez l’adulte. Tout espoir n’est pas perdu!

En fait, jusqu’à très récemment, le dogme communément accepté en neurosciences était que la neurogenèse, c’est-à-dire la production de nouveaux neurones, s’arrête très tôt dans la vie d’un individu. La formation des neurones a lieu tout au long du développement du cerveau de l’embryon humain, continue plus discrètement pendant l’enfance, et s’arrête radicalement à la puberté, le cerveau ayant atteint sa taille adulte.

Cependant, des travaux réalisés dans la dernière décennie renversent cette règle établie : une neurogenèse perdure même chez l’adulte. Alors pourquoi ce phénomène est-il resté si longtemps ignoré? Sûrement parce que le nombre de neurones nouvellement générés est très faible, ce qui les rend difficiles à discerner parmi les neurones adultes. Et puis, les scientifiques n’avaient réussi à montrer l’existence de neurones formés chez l’adulte que chez des espèces comme le rat, la souris, ou les oiseaux. Comme ces espèces ont des cerveaux moins développés que le nôtre, il s’avérait difficile de transposer ces résultats au cerveau humain. Pourtant, les chercheurs ont réussi à montrer que l’être humain génère chaque jour des milliers de nouveaux neurones.

Bien qu’ils constituent une minuscule proportion par rapport aux 100 milliards de neurones qui constituent notre cerveau, l’ajout quotidien de ces quelques milliers de neurones au cours de notre vie permettrait de remplacer une partie de ceux qui meurent. Mais pas tous, et loin de là! En effet, nous perdons chaque jour environ 100,000 de nos neurones et ce rythme effarant s’accélère lorsqu’on vieillit! C’est pourquoi les scientifiques pensent que le remplacement des neurones qui meurent n’est pas la principale raison d’être de ces nouveaux neurones. Alors à quoi servent-ils?

Il s’avère que chez de nombreux mammifères, la neurogenèse est limitée à des zones précises du cerveau qui participent toutes de près ou de loin aux phénomènes de mémoire et d’apprentissage. En particulier, la majorité des neurones qui sont formés chez l’adulte se situent dans l’hippocampe, une structure interne du cerveau qui adopte une forme rappelant celle de ce petit animal marin, et qui joue un rôle essentiel dans la formation de la mémoire. Mais d’abord, comment se forment les souvenirs dans notre cerveau et que viennent faire ces nouveaux neurones dans le processus? Mémoriser des faits, des lieux, des actions ou bien encore des émotions revient à créer une sorte d’empreinte de l’information dans le cortex, la structure du cerveau constituée de ses couches externes. Par exemple, lors d'un dîner avec des amis, la vue des visages des personnes présentes, le goût des plats ou la musique qui joue vont activer simultanément différents groupes ou réseaux de neurones distribués dans les différentes aires sensorielles, visuelles, et auditives du cortex, ainsi que dans le lobe préfrontal.

C’est l’activation sélective de ces réseaux de neurones qui va constituer l’empreinte biologique du souvenir. Toutes ces informations décodées dans les différentes aires sensorielles du cortex convergent vers l'hippocampe qui va fabriquer des liens entre les images de ces sensations pour permettre la réactivation de l’ensemble de ces réseaux lorsqu’on fait appel à ce souvenir. Or, chaque jour nous devons apprendre ou mémoriser de nouvelles informations (apprendre une leçon ou se rappeler un rendez-vous chez le dentiste), c’est-à-dire créer de nouveaux liens qui nous permettront de nous remémorer ultérieurement ces événements. Les nouveaux neurones permettraient donc de former de nouveaux liens et de mettre en mémoire de nouvelles informations.

[...] chaque jour nous devons apprendre ou mémoriser de nouvelles informations (apprendre une leçon ou se rappeler un rendez-vous chez le dentiste), c’est-à-dire créer de nouveaux liens qui nous permettront de nous remémorer ultérieurement ces événements. Les nouveaux neurones permettraient donc de former de nouveaux liens et de mettre en mémoire de nouvelles informations.

Mais comment se forment les neurones chez les adultes? Au niveau de l’hippocampe, il existerait une « réserve » de cellules immatures, appelées cellules souches neurales. Durant toute notre vie, ces cellules souches restent latentes, comme en dormance. Sous l’impulsion de signaux encore mal connus mais faisant intervenir des facteurs de croissance neuronaux, certaines de ces cellules souches neurales vont se réveiller et devenir capables de se différencier, c’est-à-dire de se spécialiser en neurones fonctionnels. Beaucoup de recherches sont en cours sur les molécules impliquées dans ce processus de réveil des cellules souches. Par exemple, nous travaillons dans mon laboratoire sur une protéine qui participerait précisément au réveil et à la différenciation des cellules souches. Cette phase de différenciation est essentielle. En effet, une cellule souche neurale ne ressemble pas du tout à un neurone mature. La différenciation passe par plusieurs étapes régulées très finement et marquées par l’acquisition progressive des caractères de neurones matures, en particulier le développement de prolongements qui lui permettent de communiquer : l’axone et les dendrites.

L’axone achemine l’information vers les autres neurones. Il est ramifié à son extrémité et forme des points de contact, les synapses, où s'effectue la transmission des signaux. Les dendrites, eux, permettent au neurone de recevoir de l’information de ses voisins. Chaque neurone immature émet des dendrites dans tous les sens, à la recherche de partenaires compatibles avec qui communiquer. La communication est une question de survie pour le neurone immature : s’il n’est pas capable de se connecter à d’autres neurones, il va mourir par manque de stimulation. Or nos 100 milliards de neurones forment chez l’adulte un réseau extrêmement complexe où chaque neurone individuel a sa place attitrée et est connecté à ses voisins. Il va être très difficile pour ce nouveau neurone de se « brancher » dans les circuits préétablis.   

Beaucoup vont abandonner la partie en route, et seul un petit nombre de ces neurones parviendra à maturité. Toutefois, une fois ce difficile parcours terminé, on s’aperçoit que ces neurones nouvellement formés arrivant à maturité réagissent plus vite à une stimulation que les neurones préexistants. Alors ces neurones tout beaux tout neufs non seulement s’intègrent parfaitement dans leur nouvel environnement, mais ils ont des meilleures performances que les vieux neurones!

Au niveau de l’hippocampe, il existerait une « réserve » de cellules immatures, appelées cellules souches neurales. Durant toute notre vie, ces cellules souches restent latentes, comme en dormance. Sous l’impulsion de signaux encore mal connus mais faisant intervenir des facteurs de croissance neuronaux, certaines de ces cellules souches neurales vont se réveiller et devenir capables de se différencier, c’est-à-dire de se spécialiser en neurones fonctionnels.

Chez de nombreuses espèces, y compris l’humain, certains facteurs contribuent à augmenter la neurogenèse. Par exemple, chez des rats soumis à un exercice physique quotidien ou placés dans un milieu enrichi de multiples stimulations visuelles, auditives ou olfactives, non seulement la formation de nouveaux neurones est augmentée par rapport à des rats non exercés ou peu stimulés, mais ces animaux ont plus de facilité à mémoriser de nouvelles informations! Moralité : tous à vos baskets et sortez de la routine si vous voulez voir votre capital neurone augmenter... D’autre part, le fait d’exercer la mémoire des rats en les soumettant à des tâches répétitives augmente la neurogenèse dans l’hippocampe. Enfin, les traitements antidépresseurs ou le fait de suivre un régime alimentaire sain et équilibré stimulerait aussi la neurogenèse. Ainsi, de plus en plus de facteurs sont mis en évidence par les chercheurs, cependant leur mode d’action exact reste mal connu. En général, on pense qu’ils vont stimuler directement ou indirectement le réveil des cellules souches et leur différenciation en neurones.

Le revers de la médaille est que de nombreux facteurs vont également empêcher la formation de nouveaux neurones. En premier lieu, le vieillissement naturel affecte la capacité de l’adulte à générer de nouveaux neurones. D’autre part, la consommation abusive de certaines drogues, particulièrement les drogues dérivées des opiacées comme l’héroïne, contribue à diminuer la neurogenèse. Il faut aussi savoir que le stress qui affecte l’organisme se répercute directement sur les cellules souches neurales en les maintenant à l’état dormant.

Alors soyons zen pour optimiser notre capital neurones! Cependant, lors d’un stress majeur, comme une rupture d’anévrisme ou une crise d’épilepsie qui entraîne la destruction locale de neurones, le cerveau peut réagir efficacement en stimulant la neurogenèse pour réparer en partie les zones endommagés. La nature est donc bien faite!

Ce potentiel des nouveaux neurones à repeupler des zones du cerveau ayant subi un traumatisme ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine de la thérapie des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington. Les chercheurs sont mêmes capables de reproduire in vitro la neurogenèse à partir de cellules souches neurales prélevés dans l’hippocampe. Ces cellules sont placées dans un milieu de culture adéquat contenant entre autres des facteurs de croissance propices à leur développement. Dans cette sorte de « pouponnière », les cellules souches peuvent se multiplier en grandes quantités.

À terme, les scientifiques espèrent pouvoir être capables de repeupler les zones lésées des cerveaux de patients atteints de maladies neurodégénératives en y implantant ces nouveaux neurones. Bien sûr, nous n’en sommes pas encore là, de nombreux obstacles techniques restent insurmontables pour l’instant. Tout d’abord, ces neurones greffés doivent être tolérés par l’organisme receveur, et d’autre part, il faut qu’ils s’intègrent correctement dans leur nouvel environnement en établissant des connexions avec les neurones préexistants de façon à rétablir les réseaux neuronaux qui ont été détruits. Même si les résultats obtenus chez les animaux sont encourageants, le passage à l’humain reste délicat. Une autre solution serait d’essayer de stimuler directement la régénération des neurones au niveau des zones endommagées, mais avant cela, les chercheurs doivent d’abord mieux connaître les signaux qui contrôlent la neurogenèse in vivo. En effet, si ceux qui la contrôlent chez l’embryon sont bien connus, l’état des recherches n’est pas aussi avancé en ce qui concerne la génération de nouveaux neurones chez adulte. Mais une chose est sûre : la neurogenèse chez l’adulte n’a pas fini de faire parler d’elle!


  • Laetitia Davidovic
    Centre national de la recherche scientifique (CNRS)

    Après un diplôme d’Ingénieur Agronome spécialité Sciences Animales obtenu en France, je suis partie au Québec pour réaliser mon doctorat à l’Université Laval, obtenu en 2003. J’ai ensuite décidé de rester au Québec pour un postdoctorat dans le laboratoire du Pr Edouard Khandjian. Edouard a réellement été mon mentor en recherche. Chez lui, j’ai réalisé des travaux passionnants pour mieux comprendre les bases moléculaires et cellulaires du Syndrome de l’X Fragile, une anomalie génétique touchant le développement du cerveau et entrainant la déficience intellectuelle et parfois l’autisme. Puis, je suis rentrée en France en 2006 pour un deuxième postdoctorat, et j’ai obtenu en 2009 un poste permanent de chercheuse au CNRS. En 2015, j’ai élargi mes recherches au rôle de l’axe microbiote-intestin-cerveau dans le neurodéveloppement. Je souhaite comprendre comment ses dérégulations peuvent contribuer à des troubles comme l’autisme.

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