5a. Résumé
Problématique
La leucémie myéloïde aigüe (LMA) demeure un cancer à faible pronostic, avec seulement 20 % des patients survivant au-delà de 5 ans malgré l’émergence de thérapies ciblées. Dans cette optique, un criblage de composés a été entrepris sur des échantillons de patients atteints de LMA, regroupant les composés en CCCs (Compound Correlation Clusters) selon leur activité biologique.
Objectif et contribution
L'objectif de ce projet est d'identifier la cible et le mécanisme d'action d'un de ces CCCs, d'évaluer la sélectivité des composés envers un sous-groupe de LMA afin d'ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la LMA.
Méthodes
Pour atteindre l'objectif, plusieurs stratégies ont été utilisées : d’abord un criblage CRISPR/Cas9 sur le génome entier en présence des composés, suivi de validations par shRNAs/sgRNAs. Parallèlement, un transcriptome a été réalisé sur des lignées cellulaires de LMA exposées ou non aux composés. De plus, un composé du CCC a été testé en dose-réponse sur des échantillons primaires de LMA pour identifier un biomarqueur associé à la sensibilité ou à la résistance.
Résultats
Les méthodes décrites ont permis d'identifier une potentielle cible moléculaire, impliquée dans la régulation transcriptionnelle des gènes, l'inhibition de celle- ci mène à la reprogrammation des lignées AML. Des biomarqueurs ont aussi été identifiés afin de prédire la réponse à ce composé.
