Caractérisation du rôle métabolique des variants génétiques de RARb

L’acide rétinoïque (RA) est essentiel au développement embryonnaire. Pour ce faire, RA se lie avec le récepteur de l’acide rétinoïque (RAR), un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, pour initier l’activation de la transcription de gènes cibles. Un défaut dans cette réponse peut engendrer des conséquences graves de développement. Le syndrome MCOPS12 est une maladie pédiatrique rare associée à RA se caractérisant par des anomalies congénitales complexes et sévères. On retrouve principalement chez les patients des atteintes sur les yeux, les poumons, le diaphragme, ainsi que des troubles cardiaques et neurologiques, comme la déficience intellectuelle. Le séquençage d'exome des enfants atteints a permis d’identifier des mutations de novo sur l'isoforme bêta de RAR (RARb). Par analyses fonctionnelles, nous avons déterminé que l'activité transcriptionnelle des variants de RARb est caractérisée par un gain ou une perte de fonction en réponse aux rétinoïdes. De plus, les variants perte de fonction se comportent comme récepteurs dominant-négatifs en altérant de façon significative la réponse normale aux rétinoïdes. Ces résultats suggèrent le besoin d’un mécanisme de régulation optimale pour la réponse normale à RA où une perturbation entraîne des effets néfastes. La suite de notre étude permettra de caractériser davantage le rôle des variants génétiques de RARb pour améliorer nos approches de traitement, en particulier pour le syndrome MCOPS12, encore mal compris.