5a. Résumé
Les anomalies au cours du développement embryonnaire de la valve aortique constituent un risque majeur de développement d'une sténose de la valve aortique (AVS) et d'événements cardiaques au cours du vieillissement.
Nos résultats identifient un rôle inattendu dans la valvulogénèse de l’angiopoïétine-like 2 (ANGPTL2), une protéine pro-inflammatoire sécrétée par les cellules sénescentes. À un stade embryonnaire avancé (jour embryonnaire 18: E18), les souris knockdown pour Angptl2 (Angptl2-KD) présentent un épaississement prématuré des feuillets de la valve aortique, associé à une dérégulation de l'équilibre fin entre l'apoptose, la sénescence et la prolifération cellulaires au cours du remodelage de la valve à E14,5. Ces anomalies structurelles et moléculaires conduisent au développement d’une AVS spontanée caractérisée par un gradient trans-aortique élevé chez les souris adultes, mâles et femelles. De plus, l’expression de l’ANGPTL2 est détectée transitoirement dans les valves semi-lunaires fœtales humaines, et est associée aux voies moléculaires impliquées dans le cycle cellulaire et la sénescence.
Ces résultats suggèrent que l’ANGPTL2 est essentielle au développement de la valve aortique, et identifient les souris Angptl2-KD comme un nouveau modèle animal pour étudier l'AVS, une pathologie avec une prévalence croissante et un besoin urgent de nouvelles cibles thérapeutiques – le remplacement de la valve par chirurgie étant le seul traitement à ce jour.
