La 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (17β-HSD1) est l’enzyme responsable de l’activation des estrogènes. Elle est exprimée par la majorité des tumeurs mammaires et des cas d’endométriose. L’inhiber bloquerait localement la synthèse des estrogènes qui stimulent ces maladies.
Le PBRM est le premier inhibiteur irréversible de la 17β-HSD1 sans activité estrogénique in vitro et in vivo. Les précédents inhibiteurs manquaient de spécificité. Cette caractéristique étant primordiale pour un composé irréversible, la sélectivité du PBRM pour la 17β-HSD1 par rapport à la CYP3A4 et à d’autres 17β-HSD a été évaluée de même que l’inhibition de la 17β-HSD1 murine et simienne.
L’inhibition des 17β-HSD a été testée en évaluant la transformation de substrats radioactifs après traitement au PBRM. Des cellules HEK 293 transfectées avec les 17β-HSD2, 7 ou 12 de même que des homogénats d’ovaires de souris et de singe ont été utilisés pour ces essais. Aucune inhibition des 17β-HSD2 et 7 ou de 17β-HSD1 de souris n’a été observée. Le PBRM inhibait faiblement la 17β-HSD12 et fortement la 17β-HSD1 de singe. Dans ces 2 cas, l’inhibition semble toutefois réversible.
Pour le CYP3A4, un IC50 de 4,1 µM a été mesuré avec une trousse commerciale. Cela représente une très faible interaction avec cette importante enzyme métabolique.
Ainsi, le PBRM semble hautement sélectif pour la 17β-HSD1 humaine. Il serait donc un candidat intéressant pour le traitement de l’endométriose ou du cancer du sein.