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81e Congrès de l'ACFAS

Induction de dommages à l’ADN par les trois types d’ultraviolets solaires dans la cornée humaine

Auteur : Justin D. Mallet
Colloque    102 - Cancer

L’exposition aux rayons ultraviolets (UV) solaires est un facteur de risque important de plusieurs pathologies. Les principaux dommages induits à l’ADN par les UV, les dimères cyclobutyliques de pyrimidines (CPD), sont responsables des cancers cutanés. Outre la peau, les yeux sont aussi exposés aux UV, cependant aucun cancer n’a été recensé dans la cornée de l’œil. La probabilité qu’un dommage à l’ADN provoque un cancer dépend de sa fréquence d’apparition et de la vitesse à laquelle il est réparé. Afin de comprendre comment la cornée humaine se protège des effets à long terme des UV, nous avons quantifié, dans l’œil, la fréquence d’apparition des CPD induits par les UV. Des yeux humains ont été exposés ex vivo à un type d’UV : UVA, B ou C. La présence de CPD a été quantifiée dans la cornée et dans l’iris de ces yeux par immunohistofluorescence. Les patrons de distribution des CPD induits par chacun des types d’UV sont très distincts. Les UV de courtes longueurs d’onde (UVC) endommagent surtout les couches superficielles de la cornée, tandis que UV longs (UVA) induisent uniformément des dommages dans la cornée et même dans l’iris. Nous avons donc démontré que les UV, tous types confondus, endommagent la cornée humaine selon des patrons différents. Ce résultat est contradictoire avec le fait qu’aucun cancer lié à l’exposition solaire n’est retrouvé dans la cornée et suggère qu’il y existe des mécanismes de protection permettant d’éviter la conversion des dommages en mutations.

81e Congrès de l'ACFAS

Résoudre le mystère d'HOXB4 associé aux leucémies pédiatriques de type LMA

Auteur : Julien Patenaude
Colloque    102 - Cancer

La leucémie myeloïde aiguë (LMA) est une maladie mortelle spécialement chez les patients pédiatriques présentant la translocation chromosomique MLL-AF9. Encore aujourd'hui, l'étiologie du développement de la LMA demeure imprécise, expliquant en partie, pourquoi le traitement des patients pédiatriques reste inefficace. Récemment, l'analyse du transcriptome de nombreux patients leucémiques a révélé une corrélation entre la translocation MLL-AF9 et une répression accrue du gène HOXB4 chez les patients pédiatriques atteints de LMA.

Après avoir surexprimé HOXB4 par infection lentivirale dans la lignée cellulaire leucémique THP-1 (possédant la translocation MLL-AF9), nous avons observé une diminution de la prolifération cellulaire. Pour comprendre les causes de ce phénotype, nous avons analysé le transcriptome par séquençage haut débit qui a notamment révélé un enrichissement en gènes associés à la différenciation cellulaire tels que EGR1/2, S100A8/9 et FGL2. De plus, nos données de cytométrie en flux supportent la différenciation de notre lignée cellulaire de monocytes en macrophages.

Par l'éclaircissement du contexte dans le lequel HOXB4 interagit avec le programme oncogénique de MLL-AF9, cette étude ouvre la voie à l'identification de nouveaux gènes et voies de signalisation impliqués dans le développment de la LMA. Ces nouveaux gènes pourront servir de cibles thérapeutiques dans l'élaboration de thérapies personnalisées.



81e Congrès de l'ACFAS

Rôle de Neat2 dans le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses

Auteur : Marie-Josée Girard
Colloque    102 - Cancer

Le cancer touche 45% des Canadiens et son incidence augmente avec l'âge. Cette maladie implique une prolifération non contrôlée et des besoins métaboliques plus élevés chez les cellules cancéreuses. Le long ARN non codant Neat2 a été identifié comme un gène surexprimé dans certains cancers dont celui du foie. Il est connu que Neat2, clivé en 2 parties, est présent dans les tumeurs et favorise l'apparition de métastase. Nous croyons que Neat2 serait impliqué dans la prolifération cellulaire via un rôle dans le métabolisme énergétique cellulaire. Pour valider notre hypothèse, nous avons mesuré les niveaux de Neat2 dans des fibroblastes en prolifération, en arrêt de croissance par contact, et lors de l'induction de la différenciation. Nous avons noté que l’expression de Neat2 diminue lors de l’induction de la différenciation. Nous avons ensuite infecté des hépatocytes de souris avec différentes constructions de Neat2. En utilisant le marquage Ki67 et PCNA, nous observons une augmentation de prolifération attribuable à la séquence C-terminale du gène. Nous observons que la surexpression de cette même séquence stimule fortement la captation cellulaire de glucose. Ces résultats suggèrent que la surexpression de Neat2 favorise la prolifération cellulaire et un métabolisme énergétique accru. Ce long ARN non codant pourrait être utilisé comme marqueur potentiel entre autre pour un diagnostic précoce ou comme pronostic. Cette étude est financée par le CRSNG. 

81e Congrès de l'ACFAS

La capacité des infirmières à maintenir l’espoir chez les personnes en soins palliatifs

Auteur : Marie-Ève Bélanger
Colloque    102 - Cancer

CONTEXTE: L'espoir est un concept d'importance en soins palliatifs, puisqu'il présente un impact positif sur les habiletés d'adaptation ainsi que sur la qualité de vie des personnes atteintes d'une maladie potentiellement mortelle. Les infirmières exercent un rôle clé afin d'inspirer l'espoir chez ces patients. Par contre, les variables professionnelles et organisationnelles qui ont le potentiel d'influencer leur capacité à maintenir l'espoir sont très peu documentées. OBJECTIF : Explorer les liens entre la perception des compétences de l’infirmière à soutenir l’espoir et les différentes variables professionnelles et organisationnelles. MÉTHODE : L’échantillon se compose de 751 infirmières de la province de Québec qui pratiquent en soins à domicile (42,3%),  en soins critiques (33,2%), en soins oncologiques (15,3%) et en soins palliatifs (9,2%). RÉSULTATS : Le modèle de régression finale permet d’expliquer 16,4% de la variance de la perception des compétences des infirmières, F(4, 746) = 29,78, p = 0,00. Le principal déterminant de la compétence perçue à maintenir l’espoir est le sens que les infirmières accordent à leur travail, b = 0,25, p = 0,00. CONCLUSION: Malgré le caractère exploratoire de l'étude, les réultats sont cohérents avec des travaux québécois proposant que trouver un sens à son travail serait associé à des états psychologiques positifs, comme le bien-être et l'engagement affectif.

81e Congrès de l'ACFAS

L’accès des médicaments contre le cancer (MCC) au Canada et les questions d’éthique qui s’y rattachent

Auteur : André Côté
Colloque    102 - Cancer

Plusieurs invoquent la très grande variabilité dans l’accès desmédicaments contre le cancer (MCC)entre les provinces canadiennes. Cette variabilité serait synonyme  d’iniquité dans la mesure où l’accès aux médicaments novateurs dépend de la province où vivent les patients. Qui plus est, dans un souci de maintenir l’accessibilité aux MCC tout en cherchant à éviter une hausse significative des dépenses pharmaceutiques, les gouvernements provinciaux ont initié des ententes de partage de risques financiers avec les fabricants dont la teneur demeure confidentielle. La présente recherche porte sur l’accès aux médicaments contre le cancer (MCC) au Canada et se propose de soulever les questions éthiques qui s’y rattachent :

- Dix ans après la compilation de Menon, Stafinski et al. (2005), quelle différence dans la variabilité entre les provinces canadiennes observons-nous ? Quels sont les éléments expliquent l’évolution observée?

- Les ententes secrètes de partage de risques financiers et de développement de la preuve contractés avec les fabricants ont-elles une incidence durable sur l’accessibilité des MCCs?

- En recourant à de telles ententes, les responsables gouvernementaux ne risquent-ils pas de compromettre les valeurs fondamentales présidant aujourd’hui à l’évaluation des médicaments : la rigueur, l’impartialité, l’intégrité et la transparence? S’il y a lieu, quels mécanismes a-t-on développé pour assurer la cohérence avec ces valeurs? 

81e Congrès de l'ACFAS

Caractérisation des effets du Fucoxanthine et du Fucoxanthinol sur la viabilité, l’apoptose et la voie NF- κB chez les cellules du cancer du sein

Auteur : Arlette Rwigemera
Colloque    102 - Cancer

L’inactivation de la voie de signalisation de NF-κB est l’un des axes importants de recherche sur le cancer du sein. Cette voie est impliquée dans les réponses immunitaire et inflammatoire, ainsi que dans le mécanisme d’apoptose, qui sont corrompus chez les cellules cancéreuses. Le Fucoxanthine (Fx) est un caroténoïde retrouvé en grande quantité dans les macro-algues brunes et peut être métabolisé en Fucoxanthinol (Fxol) par les oursins. Ces composés sont connus pour réduire la viabilité et induire l’apoptose des cellules cancéreuses de la prostate et du côlon. L’objectif de la présente recherche est de comparer les effets du Fx et Fxol sur la viabilité, l’apoptose et l'activation de la voie NF-kB chez deux lignées de cellules du cancer du sein, les MCF-7 et les MDA-MB-231. Nos résultats montrent que la viabilité des cellules est réduite, alors que l’apoptose est augmentée, en réponse à des doses et des temps d’exposition croissants de Fx et Fxol. Dans toutes les études, les effets du Fxol sont plus prononcés que ceux du Fx. Pour les résultats d’analyses protéiques, plusieurs changements d’expression des composantes de la voie NF-κB ont été observés (p65, c-Rel, Rel-B). Ces résultats suggèrent que le Fx et/ou le Fxol induisent l’apoptose en régulant l’expression des composantes de la voie de signalisation NF-κB chez les cellules du cancer du sein. Cette étude permettra d’éclaircir le mécanisme d’action du Fx et Fxol ainsi que le rôle de NF-κB chez le cancer du sein.

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Rôle de l’integrine alpha2beta1 dans la chimiorésistance des cellules t-leucémiques

Auteur : Dalila Naci
Colloque    102 - Cancer

OBJECTIF : Les intégrines β1, en interagissant avec la matrice extracellulaire du microenvironnement tumoral, peuvent promouvoir la survie et la progression tumorale. Nous avons  précédemment  démontré  que les intégrines β1 liant le collagène protégent les lymphocytes T effecteurs contre l’apoptose induite par le système Fas/FasL. Dans ce travail, nous avons suggéré que les intégrines liant le collagène peuvent promouvoir la résistance des lymphocytes T malins contre l’apoptose induite par la chimiothérapie anticancéreuse. MÉTHODES : Les lignées leucémiques Jurkat et HSB2 et les lymphoblastes primaires de patients  ont été activées par le collagène ou la fibronectine puis traitées par la doxorubicine. L’apoptose a été évaluée par marquage à l’annexine V et par quantification de la fragmentation de l’ADN. Les niveaux d’expression et d’activation des protéines de la voie mitochondriale ont été déterminés par immunobuvardage. RÉSULTATS : Le collagène via son récepteur l’integrine α2β1 inhibe l’apoptose des cellules T leucémiques induite par la doxorubicine et promouvoit leur croissance clonogénique. La survie via le collagène est liée à l’inhibition de l’apoptose mitochondriale qui est due au blocage de l’activation de JNK et au maintien des niveaux de Mcl-1. L’effet protecteur du collagène est dépendant de la voie MAPK/ERK. CONCLUSION : L’integrine α2β1 liant le collagène pourrait constituer une voie importante de chimiorésistance  des cellules T leucémiques.

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Étude structurelle et fonctionnelle de FANCD2, une protéine essentielle à la voie de l’anémie de Fanconi

Auteur : Stéphanie Bérubé
Colloque    102 - Cancer

L’anémie de Fanconi est une maladie génétique récessive rare, caractérisée par une défaillance de la moelle osseuse et une incidence accrue d’anomalies du développement et de cancers. Les protéines FANC sont impliquées dans la voie Fanconi pour réparer les pontages interbrins de l’ADN. Il est admis que FANCD2 occupe un rôle central dans la voie Fanconi, mais sa fonction biochimique exacte est peu caractérisée. La purification de la protéine FANCD2 ainsi que sa fragmentation ont permis l’identification de deux domaines de liaison à l’ADN nécessaires pour la formation de foyers suite aux dommages à l’ADN. À l’aide de cartographie avec des peptides et de la mutagenèse dirigée, nous avons identifié 5 acides aminés et 1 acide aminé cruciaux pour la liaison à l’ADN dans chacun des fragments respectifs. Lors d’essais de compétition en retard sur gel, les fragments mutés pour ces acides aminés ne lient plus l’ADN. De plus, nous avons démontré qu’en plus d’être des domaines de liaison à l’ADN, ces domaines sont aussi des séquences de localisation nucléaire pour la protéine. En fusionnant ces deux domaines de liaison à l’ADN avec la GFP (Green Fluorescent Protein), nous avons observé une localisation nucléaire de la GFP. Aussi, en exprimant une protéine pleine longueur mutée pour ces deux domaines, la localisation de la GFP devient cytoplasmique.

81e Congrès de l'ACFAS

Comprendre la place du yoga dans l'expérience vécue du cancer. Une rencontre au sujet de l'identité

Auteur : Nicolas Vonarx
Colloque    102 - Cancer

Au-delà de la dimension biomédicale que présente le cancer, cette maladie se manifeste dans l’expérience de personnes à travers des changements qui évoquent notamment des ruptures, des pertes et des gains. Ces transformations renvoient à un univers de significations qu’on peut comprendre au moyen d'une perspective sociophénoménologique. Dans cette lecture, l'existence s'organise à travers des rapports au monde que sont le corps, le temps, les autres et l’espace. Considérer le cancer dans une approche sensible au vécu et à l’interprétation de la maladie, nous conduit ainsi à penser le recours à des approches alternatives de soins sous l’angle d’effets ressentis et identifiés à l’endroit de ces rapports au monde. À partir
de là, nous avons réalisé une recherche à propos du recours et des effets du yoga dans l’expérience vécue de 14 personnes ayant été atteintes de cancer. Nous avons mené deux entretiens avec chacune d’elles et conduit notre analyse en considérant d’une part, le vécu du cancer sous l’angle d'une épreuve qui rebondit sur des rapports au monde. Nous avons d'autre part pris soin de situer la place des pratiques de yoga dans cette épreuve. Dans notre communication, nous présenterons cette recherche, les résultats qui en découlent et évoquerons une manière de penser les approches alternatives de soins dans les itinéraires thérapeutiques de personnes gravement malades.

81e Congrès de l'ACFAS

Les cassures doubles brins ne sont pas les lésions létales les plus fréquentes induites par les effets indirects du rayonnement ionisant

Auteur : Saloua Kouass Sahbani
Colloque    102 - Cancer

Les cassures doubles brins (CDBs) sont généralement connu comme les lésions toxiques les plus fréquentes induites par le rayonnement ionisant. Afin de déterminer l’effet de cassures doubles brins et d’autres types de lésions crées par l'effet indirect de la radiation ionisante sur la fonctionnalité (‘‘viabilité’’) du plasmide, nous avons utilisé un modèle simple: E. coli proficiente en systèmes de réparation transformée avec un plasmide (pGEM-3Zf (-)) préalablement irradié en solution aqueuse. Comme prévu, nous avons constaté que l'efficacité de transformation diminue avec l'augmentation de la dose de rayonnement, mais cette diminution ne peut pas être expliquée par la formation des CDBs. Par exemple, pour une dose de 500 Gy, l'efficacité de transformation relative a diminue de 100% à 56%, alors que seulement 4.8% des plasmides contienent des cassures doubles brins. Malgré le fait que les CDBs sont clairement toxiques, leur nombre pour une dose donnée, est insuffisant pour expliquer la perte de la viabilité du plasmide. La perte de la ‘‘viabilité’’ du plasmide peut être expliquée par une lésion (s) formée à une fréquence environ 8 fois plus grande que celle des CDBs.  Ces lésions peuvent être des sites multiples localement endommagés (incluant un pontage inter-brins), de sorte que l'information est perdue sur les deux brins d’ADN. Elles  semblent être réparable car la courbe de survie présente un épaulement assez remarquable à des doses de rayonnements ionisants faibles.

81e Congrès de l'ACFAS

Développements et applications d'approches protéomiques pour l'identification d'interacteurs et de substrats de la kinase humaine Aurora-A

Auteur : Olivia Gavard
Colloque    102 - Cancer

La protéine kinase Aurora-A joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire. Présente de façon ubiquitaire dans les cellules humaines, cette enzyme se présente à la fois comme un oncogène pour les tissus effectuant des divisions symétriques et comme un suppresseur de tumeur pour les tissus effectuant des divisions asymétriques. L'importance de cette enzyme dans la progression tumorale en fait une cible attractive pour le développement de médicaments anticancéreux. Des études cliniques de phase III d’un inhibiteur sélectif d’Aurora-A, l’Alisertib, sont actuellement en cours.

Nos recherches portent sur l'identification des interacteurs protéiques d'Aurora-A qui, au cours du cycle cellulaire, ont la capacité d’en moduler l’activité catalytique. Nous avons réalisé des immunoprécipitations couplées à la spectrométrie de masse à haut-débit pour isoler les protéines possédant une affinité pour Aurora-A. En parallèle, nous explorons le phosphoprotéome d’Aurora-A, soit l’ensemble des ses substrats. Grâce à l’utilisation de l’Alisertib, nous avons établit un profil différentiel nous permettant de distinguer les substrats directs des seuls interacteurs. Par une approche de modélisation bioinformatique, nous avons ainsi généré l’interactome d'Aurora-A le plus complet à ce jour. La clustérisation des protéines quantifiées a permis de proposer de nouveaux sentiers métaboliques régulés par Aurora-A et de dresser un profil global des interacteurs de la kinase.

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La suppression des gènes HoxA dans des souris adultes affecte les cellules souches hématopoïétiques

Auteur : Charles-Etienne Lebert-Ghali
Colloque    102 - Cancer

Contexte : Plusieurs données soutiennent que les gènes Hox jouent un rôle dans la régulation de l’hématopoïèse normale et maligne mais leurs fonctions exactes restent encore mal comprises. Nous avons précédemment montré que les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont particulièrement sensibles au niveau d’expression des gènes HoxA. Nous avons donc posé l’hypothèse suivante : les gènes HoxA jouent un rôle crucial dans l’hématopoïèse définitive. Méthodologie : Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de souris comportant une mutation conditionnelle pour l’ensemble des gènes HoxA. Résultats : Dans notre modèle de souris, la suppression des gènes HoxA se fait efficacement au niveau des cellules hématopoïétiques (91-100%). Un mois suivant la perte des gènes HoxA, le nombre de CSH est réduit dans la moelle osseuse des souris mutantes comparé au contrôle (3-4 fois, p=0,02). De plus, le potentiel des CSH à croitre dans un milieu de culture est diminué par rapport au contrôle (HoxA-/-=42.1 ± 8.48% vs. Contrôles=66 ± 4.9%; p<0.01). Finalement, des essais de transplantations ont démontré qu’a long terme, les CSH HoxA-/- sont sévèrement affectées dans leur capacité à reconstituer une souris receveuse. Conclusion : Dans l’ensemble, ces résultats montrent que les gènes HoxA sont requis pour maintenir l’intégrité des  fonctions des CSH, suggérant que ces gènes jouent un rôle important dans la régulation de l’hématopoïèse adulte.



81e Congrès de l'ACFAS

Lymphomes gastriques dans le Nord-Est algérien : étude anatomo-clinique

Auteur : Habiba Toumi
Colloque    102 - Cancer

Introduction : Les lymphomes gastriques représentent la localisation la plus fréquente des LNH du tube digestif. Par cette étude nous allons tenter de préciser les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, anatomo-pathologiques de ce type de lymphomes dans la région du Nord-Est Algérien.

Matériels et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive de 26 dossiers médicaux et fiches de suivi de patients atteints de LNH gastriques pris en charge de Janvier 2007 à Décembre 2011.

Résultats : Le délai moyen du diagnostic est de 3 mois. Les signes d’appel sont variables: l’amaigrissement est noté chez 85% des patients, les signes digestifs à type de douleurs abdominales, vomissements, troubles du transit dans 84% des cas. L’infection par H.P. est retrouvée chez 35% des patients. Sur le plan histologique. Le MALT est retrouvé dans 42 % des cas, le LNH à grandes cellules dans 34,6% des cas le LNH à petites cellules dans 21% des cas. La classification de Mushoff montre 13 stades localisés ( 50 % ), 8 stades II E (30,7 % ), 5  stades IV (19,2 % ). La polychimiothérapie type CHOP est la principale arme thérapeutique. L’adjonction du Rituximab a été faite chez 27 % des patients. La rémission complète est obtenue dans 54 % des cas.

Conclusion : Le lymphome gastrique est une affection rare dont la prise en charge nécessite une coopération multidisciplinaire. Nos résultats thérapeutiques peuvent être améliorés avec une meilleure disponibilité du Rituximab.

81e Congrès de l'ACFAS

Faisabilité d’un programme de réadaptation à domicile chez les patients en investigation pour un cancer du poumon et une chirurgie de résection pulmonaire

Auteur : Valérie Coats
Colloque    102 - Cancer

Une réduction de la tolérance à l’effort et de la force musculaire sont souvent rapportées chez les patients atteints de cancer du poumon. Alors que les effets bénéfiques d’un programme de réadaptation pulmonaire (PR) sur ces paramètres ont été bien démontrés dans plusieurs maladies pulmonaires, ils ont été peu étudiés dans le cas du cancer du poumon.

Objectifs:Étudier la faisabilité d’un PR à domicile chez les patients en investigation pour un cancer du poumon et en quantifier les effets sur l’amélioration de la capacité aérobie, la tolérance à l’effort et la force musculaire.

Méthodes:13 patients en investigation pour un cancer du poumon ont participé à un PR à domicile de 4 sem comprenant des exercices aérobies et musculaires d’intensité modérée à réaliser 3X/sem. Avant et suite à l'intervention, une épreuve d’effort maximale, un test d'endurance sur vélo ainsi qu’un test 6 minutes (6MWT) de marche et des mesures de force musculaire ont été obtenus.

Résultats:13 patients ont complété ≥ 75% du PR. Le temps d’endurance sur vélo (264±79 vs 421±241s, p<0,05) et la distance au 6MWT (540±98 vs 568±101m, p<0,05) étaient augmentés suite au PR. De plus, la force du deltoïde, du triceps et des ischio-jambiers était améliorée (post-pre PR 1,82±2,83; 1,32±1,75; 3,41±3,7Kg, p<0,05, respectivement).

Conclusion: Chez les patients en investigation pour un cancer pulmonaire, un PR à domicile est faisable et pourrait améliorer la tolérance à l’effort et la force musculaire.

81e Congrès de l'ACFAS

Dommages au complexe cisplatine-ADN induits par des électrons hydratés

Auteur : Behnaz Behmand
Colloque    102 - Cancer

Le cisplatine PtCl2(NH3)2 est un agent chimiothérapeutique grandement utilisé dans le traitement des cancers qui se lie aux bases de l’ADN, particulièrement aux guanines. Récemment, Zheng et al. [1] ont observé l’effet radiosensibilisateur du cisplatine lié à l’ADN en les irradiant avec des électrons de basse énergie. Ceci suggère que les traitements simultanés de chimiothérapie et de radiothérapie sont avantageux dans le contrôle de tumeurs cancéreuses. Dans ce travail, les dommages induits par les électrons hydratés provenant de la radiolyse de l’eau sur le complexe oligonucléotide-cisplatine sont étudiés pour différentes configurations de liaison du cisplatine. Par exemple, les résultats provenant de la technique de gel électrophorèse montrent une forte interaction entre les électrons hydratés et le cisplatine induisant le détachement de ce dernier. De plus, les résultats avec digestion suivie d'une analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) montrent un effet radiosensibilisateur du cisplatine à travers l'augmentation des dommages aux bases, et ce, plus particulièrement sur les sites d'attachement de l'agent chimiothérapeutique. Ces phénomènes observés peuvent être considéré dans les traitements combinés chimiothérapie et radiothérapie des cellules cancéreuses hypoxiques où lorsque le cisplatine se détache de l’ADN pour créer d’autres espèces réactives qui induisent la mort cellulaire. [1] Y. Zheng et al., Phys. Rev. Lett., 100 198101 (2008)

81e Congrès de l'ACFAS

Protocole pour la détection précoce de la toxicité cardiaque du sunitinib par imagerie TEP dans un modèle murin

Auteur : Gisela Marrero
Colloque    102 - Cancer

L’inhibiteur de tyrosine kinase sunitinib est approuvé pour le traitement du cancer. Il est connu qu’un certain degré de toxicité cardiovasculaire est associé à son utilisation, causant de l'hypertension artérielle et une dysfonction du ventricule gauche qui peut évoluer vers l'insuffisance cardiaque et l’infarctus. Le mécanisme exact de la cardiotoxicité du sunitinib est inconnu et sa détection précoce en clinique demeure problématique. À cette fin, nous évaluons l’intérêt de la tomographie d’émission par positrons (TEP) comme outil de détection précoce dans un modèle murin. Les radiotraceurs 11C-acétate et 18F-FDG sont utilisés avant (J0) et pendant (J7, J14, J21, J28) le traitement afin d'évaluer les taux de métabolisme oxydatif et glycolytique du myocarde, ainsi que la fonction ventriculaire. Le protocole de traitement consiste à administrer 0, 40 ou 80 mg/kg de sunitinib par voie orale pendant 4 semaines à raison de 5 jours/sem (n=5 par groupe). Les principaux signes vitaux (poids, pression artérielle), la consommation de nourriture et l’analyse biochimique de l'urine sont suivis pendant l'étude. À la fin de l'étude, les dommages cardiaques sont évalués par un examen histopathologique, complétés par l'analyse des taux sanguins de troponine et par l'évaluation de l'expression locale de gènes associés aux dommages et à la dysfonction cardiaque (Serca2 et Trpc1-5). Les résultats TEP sont corrélés avec les signes cliniques pour identifier un biomarqueur précoce fiable.



81e Congrès de l'ACFAS

Nouvelle approche thérapeutique des maladies estrogéno-dépendantes: spécificité du PBRM un inhibiteur irréversible de la 17β-HSD1

Auteur : Alexandre Trottier
Colloque    102 - Cancer

La 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (17β-HSD1) est l’enzyme responsable de l’activation des estrogènes. Elle est exprimée par la majorité des tumeurs mammaires et des cas d’endométriose. L’inhiber bloquerait localement la synthèse des estrogènes qui stimulent ces maladies.

Le PBRM est le premier inhibiteur irréversible de la 17β-HSD1 sans activité estrogénique in vitro et in vivo. Les précédents inhibiteurs manquaient de spécificité. Cette caractéristique étant primordiale pour un composé irréversible, la sélectivité du PBRM pour la 17β-HSD1 par rapport à la CYP3A4 et à d’autres 17β-HSD a été évaluée de même que l’inhibition de la 17β-HSD1 murine et simienne.

L’inhibition des 17β-HSD a été testée en évaluant la transformation de substrats radioactifs après traitement au PBRM. Des cellules HEK 293 transfectées avec les 17β-HSD2, 7 ou 12 de même que des homogénats d’ovaires de souris et de singe ont été utilisés pour ces essais. Aucune inhibition des 17β-HSD2 et 7 ou de 17β-HSD1 de souris n’a été observée. Le PBRM inhibait faiblement la 17β-HSD12 et fortement la 17β-HSD1 de singe. Dans ces 2 cas, l’inhibition semble toutefois réversible.

Pour le CYP3A4, un IC50 de 4,1 µM a été mesuré avec une trousse commerciale. Cela représente une très faible interaction avec cette importante enzyme métabolique.

Ainsi, le PBRM semble hautement sélectif pour la 17β-HSD1 humaine. Il serait donc un candidat intéressant pour le traitement de l’endométriose ou du cancer du sein.

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APRIN, une nouvelle protéine impliquée dans la stabilité du génome et le cancer ovarien

Auteur : Anthony COUTURIER
Colloque    102 - Cancer

APRIN est une protéine nucléaire ayant un rôle dans la dissociation des chromatides sœurs via la cohésine. Récemment, il a été montré qu’APRIN joue un rôle dans la réponse aux lésions de l’ADN par une interaction avec la protéine BRCA2. Le rôle d’APRIN dans la réparation de l’ADN reste néanmoins à être élucidé. De ce fait, nous avons purifié la protéine et montré que celle-ci interagissait in vitro avec la recombinase RAD51 et PALB2 (partenaire de BRCA2), protéines clé de la recombinaison homologue. Nous montrons qu’APRIN se lie à l’ADN via deux domaines distincts, et préférentiellement sur l’ADN simple brin et les structures en D-loop. Ces dernières font partie d’une étape importante de la recombinaison homologue médiée par RAD51. In vitro, en présence de RAD51, nous montrons qu’APRIN stimule cette étape d’invasion de l’ADN simple brin dans l’ADN double-brin complémentaire. APRIN stimule, aussi, fortement l’appariement de brins homologues. En plus des données de la littérature, de récents résultats obtenus suite à l’étude de troncations d’APRIN montrent de très nombreuses modifications post-traductionnelles, possiblement importantes pour réguler l’activité de la protéine. Enfin, des études immunohistochimiques préliminaires suggèrent que de forts taux d’expression d’APRIN seraient corrélés à une meilleure survie des patientes atteintes de cancer des ovaires. Collectivement, nos résultats suggèrent qu’APRIN joue un rôle dans la stabilité génomique et le cancer ovarien.

81e Congrès de l'ACFAS

Caractéristiques associées à la sous-estimation d’un cancer du sein infiltrant à la chirurgie suite à un diagnostic de carcinome canalaire in situ à la biopsie percutanée

Auteur : Jean-Charles Hogue
Colloque    102 - Cancer

Une chirurgie est offerte aux patientes ayant un carcinome canalaire in situ (CCIS) lors d’une biopsie mammaire. Toutefois, il est fréquent que le diagnostic final après la chirurgie soit un cancer infiltrant (CI) pour lequel la prise en charge médicale et chirurgicale diffère.  L’objectif de cette étude était d’évaluer le taux de sous-estimation de CI à la chirurgie suivant un diagnostic de CCIS à la biopsie percutanée et d’identifier les caractéristiques cliniques, radiologiques et histologiques associées à ce taux. Étude rétrospective réalisée dans un seul centre sur une période de 11 ans. Le taux de sous-estimation de CI a été évalué et dix-sept variables ont été analysées pour une potentielle association avec ce taux en utilisant des modèles de régression logistique. Parmi les 608 biopsies percutanées avec diagnostic de CCIS, 177 se sont avérées être des CI à la chirurgie (taux de 29%). Nous avons observé que la biopsie au trocart (RC=1,8), les patientes symptomatiques (RC=2,9), les tumeurs palpables (RC=4,1), l’impression du radiologiste (RC= 3,6), la prise de 1-9 spécimens (RC=2,2) et la visibilité de la lésion à la mammographie (RC= 1,7) étaient statistiquement associées à la sous-estimation de CI à la chirurgie. Les analyses multivariées n’ont pas démontré d’associations significatives. Nos résultats ne permettent pas d’identifier une sous-population pouvant bénéficier d’une prise en charge adéquate plus précocement suivant un diagnostic de CCIS à la biopsie.

 

81e Congrès de l'ACFAS

L’aminostéroïde Lot-25B inhibe la croissance de différentes tumeurs (leucémie, sein, pancréas et ovaire) chez la souris

Auteur : Jenny Roy
Colloque    102 - Cancer

Le développement de nouveaux agents cytotoxiques sélectifs qui favorisent
l'apoptose des cellules cancéreuses est un domaine de recherche important dans
le traitement du cancer. Notre groupe a démontré que des nouveaux dérivés du
2β-pipérazino-5α-androstane-3α,17β-diol montraient un large spectre
d’inhibition de la croissance cellulaire. Pour améliorer l'efficacité et la
biodisponibilité du E-37P, un représentant de ces aminostéroïdes, des composés
analogues ont été synthétisés, leur activité antiproliférative a été évaluée à
l'aide de tests de viabilité cellulaire et leur concentration dans le plasma a
été mesurée. L’aminostéroïde lot-25B présente des activités antiprolifératives
et une concentration plasmatique supérieures à celles du composé E-37P. Après
la synthèse à grande échelle du Lot-25B, son potentiel anti-tumoral a été
évalué sur des modèles animaux. Des souris nues ont été inoculées dans les deux
flancs avec des cellules cancéreuses humaines et les tumeurs obtenues ont été
traitées avec le Lot-25B par injection sous-cutanée. Le lot-25B réduit la
croissance tumorale des quatre xénogreffes testées: cellules HL-60 réduites de
58%, cellules MCF-7 réduites de 60%, cellules PANC-1 réduites de 63%, cellules
Ovcar-3 réduites de 50% et 100%. Ces résultats intéressants, notamment ceux
obtenus pour les deux cancers qui sont réfractaires aux thérapies actuelles
(pancréas et ovaire), nous encouragent à poursuivre l'optimisation et l’étude
mécanistique du Lot-25B.

81e Congrès de l'ACFAS

Caractérisation du rôle de l'amyline (IAPP) dans le diabète de type 2 et les tumeurs des îlots pancréatiques

Auteur : Jessica Fortin
Colloque    102 - Cancer

L'amyline (Islet Amyloid Polypeptide, IAPP) est une protéine qui, dans certaines conditions, prend une forme fibrillaire ou repliée et se nomme amyloïde (AIAPP). Cette protéine  se dépose dans les îlots de Langerhans chez les humains atteints de diabète de type II ou de tumeur des îlots de Langerhans (insulinome). La formation de dépôts d'amyloïde contribue à la pathogénèse du diabète de type II, mais les mécanismes qui induisent la conversion de l'amyline en amyloïde ne sont pas complètement compris. L'objectif principal du projet de recherche consiste donc à caractériser le rôle de l'IAPP dans la pathogénèse du diabète de type II, soit la propension de différentes isoformes d’IAPP à former de l’amyloïde et d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans cette transformation structurale. La présence d'IAPP et d'AIAPP a été évaluée histologiquement et avec des colorations spéciales et immunohistochimiques dans le pancréas d’animaux souffrant de diabète de type II ou de tumeurs des îlots de Langerhans, ou encore en santé. Le gène de l'IAPP a été séquencé chez ces espèces afin de noter les différences d’acides nucléiques, permettant de déduire la séquence d’acides aminés de chaque protéine IAPP. Ce premier volet du projet de recherche permettra de caractériser l'IAPP chez diverses espèces animales et d’identifier les sites jouant un rôle clé dans sa transformation en amyloïde.

81e Congrès de l'ACFAS

Endocytose du récepteur de l’insuline (ri) : identification des complexes ri/atic/ptplad1

Auteur : MARTIAL BOUTCHUENG DJIDJOU
Colloque    102 - Cancer

Après liaison à son récepteur de surface (RI), les complexes insuline-récepteur sont rapidement internalisés dans l’appareil endosomal, lieu d’arrêt du signal et du recyclage du RI. Des études génétiques sur des patients diabétiques présentent la clairance de l’insuline comme facteur primaire du diabète de type 2. Les mécanismes contrôlant le trafic du RI sont peu connus. Les réalisations génomiques et protéomiques montrent que l’interconnexion des protéines en réseaux dynamiques est conservée et essentielle. Nous avons décrit un protéome  de fractions golgi-endosomes (G/E) purifiées du foie de souris. Nos analyses bioinformatiques (MGI) confirment un fort  enrichissement en protéines cargos, endosomales et Golgiennes représentées en un réseau d’interactions protéines-protéines qui reproduit la topologie des fractions GE avec des protéines luménales (cargos) et périphériques (adapteurs, SNARES), et confirme un déficit en interacteurs connus du RI comparé au récepteur de l’EGF (AP1, AP2, ESCRT, HRS, ANXA). Nous identifions par spectrométrie de masse du RI internalisé plusieurs partenaires candidats dont l’enzyme métabolique ATIC et la phosphatase putative PTPLAD1. Nous montrons que RI, ATIC, PTPLAD1 forment un complexe durant le trafic du RI. Des délétions d’ATIC et PTPLAD1 dans des HEK 293 montrent qu’elles régulent le RI et l’internalisation de l’insuline.

81e Congrès de l'ACFAS

L'activation de PARP régule NONO, une protéine liant l’ARN, dans la réponse aux dommages à l'ADN

Auteur : Jana Krietsch
Colloque    102 - Cancer

Lors de la formation d’une cassure double-brin de l'ADN (CDB), la poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) est une des premières protéines recrutées. Une fois activée par sa liaison aux extrémités libres de l’ADN, PARP-1 utilise le NAD+ pour générer un polymère de poly (ADP-ribose) (PAR). Celui-ci agit alors comme une “plateforme” de recrutement des facteurs de réparation de l'ADN.

Nous avons identifié la protéine NONO, une protéine connue pour lier l’ARN, comme une nouvelle protéine liant le PAR. Nous avons démontré que le domaine de liaison à l'ARN 1 (RRM1) de NONO est principalement responsable de la liaison au PAR, mettant ainsi en évidence une compétition entre l'ARN et PAR comme substrat de NONO.

Étonnamment, le recrutement de NONO au site de dommage de l'ADN in vivo dépend entièrement du PAR qui est généré par PARP-1 lors de son activation. Nous démontrons également que suivant son recrutement aux sites de dommages à l’ADN, NONO stimule le non homologous end joining (NHEJ) et réprime la recombinaison homologue (RH) in vivo. Nos résultats donc placent NONO après l'activation de PARP dans le processus de décision de la voie de réparation des CDBs. La compréhension du mécanisme d'action des protéines qui agissent dans la même voie que PARP-1 est essentiel pour comprendre l'effet des inhibiteurs de PARP, qui ont déjà atteint la phase III dans les essais cliniques, mais qui requièrent une caractérisation plus approfondie.

81e Congrès de l'ACFAS

Régulation du Glypican-3 par plusieurs microARNs et une endoribonucléase : implication dans la carcinogenèse hépatique

Auteur : Christophe Grosset
Colloque    102 - Cancer

Le Glypican-3 (GPC3) est un gène pilote dans le cancer du foie qui participe à la tumorigénèse hépatique via la voie Wnt/b-caténine. Notre groupe étudie la régulation du GPC3 par les microARNs (miARNs) dans les cellules cancéreuses hépatiques et évalue le rôle joué par ces régulations dans le cancer du foie.

A l'aide de la méthode Dual-Fluorescence FunREG (Maurel M. et al, Hepatology 2012), nous avons criblé une banque de 876 miARNs et identifié 5 miARNs régulant l'expression du GPC3 dans les cellules tumorales hépatiques via sa région 3' non traduite (Figure 1). MiR-96 et miR-1271 inhibent l'expression du GPC3 par reconnaissance et appariement direct avec son ARNm. Les 3 autres miARNs, miR-129-1-3p, miR-1303 et miR-1291, ont un effet positif sur l'expression du GPC3 et agissent probablement de façon indirecte via la régulation d'un facteur intermédiaire. Sur ce point, nous avons découvert que miR-1291 favorise l'expression du GPC3 en inhibant l'expression d'une endoribonucléase qui coupe l'ARNm du GPC3 et induit sa dégradation. L'ensemble de ces résultats montre que le GPC3 est régulé au niveau post-transcriptionnel par plusieurs miARNs et une endoribonucléase. Dans certains groupes de tumeurs, l'altération d'expression de ces facteurs est en accord avec une surexpression du GPC3 et donc, l'expansion des cellules hépatiques cancéreuses. Ces miARNs et cette protéine constituent donc des cibles moléculaires intéressantes dans le cancer du foie.



81e Congrès de l'ACFAS

Validation d’un logiciel d’analyse d’image permettant de mesurer l’amplification du gène HER2 dans les carcinomes mammaires par noyau

Auteur : Daniela FURRER SOLIZ
Colloque    102 - Cancer

L'amplification du gène qui code pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) survient dans environ 15% des cas de cancer du sein et est associé à un mauvais pronostic. Avec l'introduction de thérapies ciblant HER2, l'évaluation fiable du statut du récepteur est donc essentielle. L'amplification d'HER2 dans la tumeur mammaire est mésurée par hybridation fluorescente in situ à l'aide d'un décompte manuel des signaux fluorescents, méthode qui demande beaucoup de temps. Dans la présente étude, nous proposons de valider un nouvel algorithme d'analyse d'image qui reconnaît les noyaux dans la tumeur mammaire et qui évalue les signaux par noyaux. Au besoin, cette analyse automatique est suivie par une correction humaine pendant laquelle l'observateur peut interagir avec le logiciel. Nous avons examiné la concordance entre les résultats obtenus par décompte manuel et par le nouvel algorithme d'analyse d'image dans 64 cas de cancer infiltrant du sein (32 non amplifiés et 32 amplifiés) en respectant les recommendations de l'ASCO/CAP pour la validation d'un tel test. Nous avons observé une concordance entre les deux méthodes de 98,4% (100% pour les cas non amplifiés et 96,9% pour les cas amplifiés). Après l'étape interactive, la concordance atteint 100%. Nos résultats indiquent que le logiciel avec l'algorithme d'analyse d'image par noyau permet une analyse valide de l'amplification d'HER2 dans les tumeurs mammaires et peut être utilisé en clinique.