Lauréate 2011

Il s’est alors rabattu sur l’idée d’un microbe « infrabactérien », aussi appelé virus. À l’époque, on connaissait peu les virus, sinon que leur taille était inférieure à celle des bactéries. Aujourd’hui, même si nous en savons beaucoup plus, ceux-ci demeurent énigmatiques : mi-vivants, infiniment petits, et pourtant capables d’infecter et de tuer tous les types d’organismes connus, des bactéries aux éléphants!

La survie de l’homme face aux virus

Dans la vie quotidienne, le corps humain est en contact avec de nombreux virus : ils sont dans l’air qu’il respire, dans l’eau qu’il boit, et parfois aussi dans la nourriture qu’il consomme. Alors comment demeurons-nous en si bonne santé? Grâce à une première ligne de défense performante, le système immunitaire.

Souvent, lorsque nous parlons de celui-ci, nous pensons au système immunitaire dit adaptatif : celui qui est stimulé par des infections ou par des vaccins, et qui confère une immunité de longue durée contre des maladies spécifiques. Cette branche de l’immunité est étudiée depuis les travaux de Pasteur, soit depuis la deuxième moitié du 19^e siècle. Cependant, il existe une autre ligne de défense : le système immunitaire dit inné. Celui-ci n’a pas besoin d’être activé par une infection ou par un vaccin, et il est particulièrement important dans le cas des virus. En effet, les premières étapes des infections virales se succèdent rapidement, et il faut y mettre un frein dès le début, car la santé du corps peut être vite menacée.

Détection d’un virus dans la cellule

Lorsqu’un virus entre dans une cellule, celle-ci doit immédiatement détecter sa présence pour l’empêcher de prendre le contrôle. Comment y arrive-t-elle? L’astuce se trouve au niveau de l’information génétique du virus. Les gènes de la cellule existent sous forme d’ADN. Cet ADN, contenu dans le « cerveau » de la cellule, le noyau, permet de commander le « corps » de la cellule en communiquant des ordres sous forme d’ARN. Chez certains virus, il existe une forme singulière d’ARN. Si la cellule reconnaît cette forme d’ARN virale, elle peut se défendre rapidement.

Un de ses outils de reconnaissance s’appelle l’interférence ARN. Celle-ci a été identifiée en 1998 par Craig Mello et Andrew Fire, une découverte qui leur a valu un prix Nobel en 2006. Ce mécanisme d’autodéfense serait apparu très tôt dans l’évolution puisqu’il existe dans presque tous les organismes multicellulaires, des vers aux mammifères, en passant par les insectes et les poissons! Concrètement, l’interférence ARN est un groupe de protéines cellulaires, capable de détecter l’ARN viral et de le détruire en le coupant à plusieurs endroits. Le virus est alors hors d’état de nuire.

La grande évasion (virale)

Malheureusement pour nous, l’interférence ARN ne suffit pas à empêcher la réplication de tous les virus. Le virus de l’immunodéficience humain (VIH), l’agent causatif du SIDA, par exemple, échappe à l’interférence ARN. Lorsque ce virus entre dans le corps, il se réfugie dans une cellule au plus vite afin d’échapper aux attaques du système immunitaire. Le virus insère alors son information génétique dans l’ADN de la cellule. Il exprime ses gènes, grâce à l’énergie et aux ressources cellulaires, dans le but de produire de nouveaux virus.

Certains ARN produits par le VIH peuvent être reconnus par la cellule comme étant étrangers, ils sont alors susceptibles d’activer l’interférence ARN. Pour éviter que la cellule ne l’attaque, le VIH produit des suppresseurs d’interférence ARN. Ceux-ci agissent par l’entremise de divers mécanismes afin de bloquer la réponse de l’interférence ARN et protéger la réplication virale. Le VIH produit une protéine, nommée Tat, et un ARN, nommé TAR, qui parviennent à bloquer l’interférence ARN en se liant directement ou indirectement à une protéine cellulaire nommée TRBP. Or, nous savons depuis 2005 que TRBP fait partie de la machinerie cellulaire nécessaire au fonctionnement de l’interférence ARN. En se liant ainsi à TRBP, Tat et TAR l’empêchent de remplir ses fonctions au sein de l’interférence ARN, et permettent ainsi au VIH d’échapper à la défense cellulaire.

Comment combattre un tel adversaire?

Les traitements actuels visent à contrôler la réplication virale, mais ils peuvent échouer à long terme. En effet, le VIH peut devenir résistant aux traitements administrés. De plus, ceux-ci sont extrêmement lourds, obligeant les patients à prendre des médicaments pendant toute leur vie. Le VIH se défend à la fois contre ces médicaments et contre le système immunitaire en évoluant à une vitesse effarante. Il parvient à déjouer les contre-offensives de l’interférence ARN en multipliant les molécules suppressives de celle-ci.

Jusqu’à présent, les études n’ont démontré qu’une seule cible du VIH au sein de la machinerie de l’interférence ARN : TRBP. De nouvelles stratégies visent à éliminer ce « collaborateur » du VIH, mais elles sont difficiles à mettre en place puisque la protéine TRBP est essentielle à l’interférence ARN, qui elle-même est nécessaire au bon fonctionnement de la cellule et de l’organisme. Cependant, les études en cours sur les interactions entre le VIH et l’interférence ARN pourraient aboutir à de nouvelles approches de traitement.

Dans ce contexte, les travaux de Pasteur restent plus que jamais d’actualité et un vaccin efficace contre le VIH pourrait voir le jour dans les années à venir. Le VIH attaque simultanément plusieurs branches du système immunitaire pour réussir sa réplication, un vaccin efficace devra probablement faire de même et stimuler à la fois les réponses immunitaires classiques, c’est-à-dire celles dirigées par des globules blancs, et celles liées à l’interférence ARN. Le chercheur André Pichot a dit que « le génie de Pasteur a toujours été de trouver, dans [la] confusion initiale, un fil conducteur ». C’est en trouvant ce fil conducteur que la science moderne arrivera à bout de virus coriaces comme le VIH.

Note : Ce travail a été financé par une bourse doctorale Vanier des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).