111 - Vers un système de santé apprenant en maladies rares : expérience auprès des maladies à effet fondateur au Saguenay-Lac-Saint-Jean

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est causée par une répétition CTG qui occasionne des problèmes d’épissage alternatif et d’expression génique. L’entraînement apporte des améliorations cliniques, mais les mécanismes sous-jacents sont inconnus. Objectif : Identifier les événements d’épissage alternatif et d’expression génique modulés par l’entraînement en DM1. Méthodes : Neuf hommes et neuf femmes atteints de DM1 ont suivi un programme d’entraînement en force (extension des jambes, presse à jambes, squat et abduction de la hanche) pendant 12 semaines. La technique d’une répétition maximale (1-RM) a été utilisée pour mesurer la force musculaire. Avant et après l’entrainement des biopsies du vatus lateralis ont été collectées, puis l’ARN extrait. Cet ARN et l’ARN de six hommes et cinq femmes contrôles a été séquencé avec le séquençage de nouvelle génération. Résultats : Chez les hommes, les événements d’épissage sont modulées de façon semblable entre les participants, mais les événements diffèrent d’un participant à l’autre. L’expression génique était également rétablie par l’entraînement et les événements variaient entre les participants. Le pourcentage d’événements corrélait avec les moyennes des changements du 1-RM. Les analyses pour les femmes sont en cours, mais nous nous attendons également à des améliorations au niveau de l’épissage alternatif et de l’expression génique.

Problématique. La Dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie rare avec une prévalence élevée au SLSJ. La difficulté à avaler (dysphagie), un des principaux symptômes, apparaît de façon progressive. Le Test of Mastication and Swallowing Solids (TOMASS) est un outil simple pour évaluer la dysphagie. Il consiste à compter le temps pour manger un biscuit le plus rapidement possible sans s’étouffer. Son utilité est toutefois limitée pour la DMOP car les personnes atteintes ne sont plus capables de faire le test lorsque la dysphagie progresse. Notre objectif était d’adapter le TOMASS pour la DMOP et de documenter ses qualités métrologiques. Méthodologie. Une analyse secondaire a été effectuée sur des données collectées auprès de personnes atteintes (N=162) pour identifier un aliment en remplacement du biscuit. Un mode opératoire normalisé (MON), rédigé avec une patiente-partenaire, a été prétesté par un évaluateur formé et 62 participants atteints. Les participants ont complété le test à 2 reprises pour évaluer la fidélité intra-évaluateur et le Sydney Swallow Questionnaire (SSQ), un questionnaire qui évalue la gravité de la dysphagie, pour évaluer la validité convergente. Résultats/Discussion. 51 participants ont complété le TOMASS adapté. Le test a montré une excellente fidélité (ICC=0.94) et une validité convergente avec le SSQ (rho de Spearman, r=0.59), rendant son usage intéressant. D’autres études sont requises pour comparer ces valeurs avec le test original

Introduction: La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie héréditaire multisystémique caractérisée par une faiblesse musculaire, de l’apathie et de la fatigue. La faiblesse musculaire des membres inférieurs est la principale cause de limitations physiques et de restriction à la participation sociale. Objectif: Évaluer l’effet d’un entrainement supervisé en force de 12 semaines sur la santé physique et neuropsychologique ainsi que sur la respiration mitochondriale musculaire chez des femmes atteintes de DM1. Méthodes: Onze femmes atteintes de DM1 ont effectué 12 semaines d’entraînement, comprenant des exercices de squat, leg press, extension des genoux et abduction des hanches (2x/ semaine, 3 séries de 6-8 répétitions). Avant et après le programme, des biopsies musculaires du muscle vaste latéral ont été prélevées chez les participantes DM1 et des femmes en santé et des mesures cliniques (variables physiques et neuropsychologiques) ont été prises chez les participantes DM1. Résultats: Suite à l’entraînement, la force de 1-répétition maximale a été significativement augmentée pour tous les exercices réalisés au cours du programme. La force des extenseurs de la hanche et du genou mesurée par bilan musculaire quantifié a été significativement augmentée. Il y a eu une amélioration significative de la fonction des membres inférieurs, ainsi que de l’anxiété et dépression et de l’apathie. L’entraînement a restauré la respiration mitochondriale à des niveaux contrôles. 

En maladie rare, la préparation aux essais cliniques représente un défi puisqu’on constate un manque d’outils d’évaluations ayant des propriétés psychométriques documentées. Les outils de type autorapporté ou Patient-Reported Outcomes Measure (PROM) sont utilisés pour évaluer les manifestations et impacts de la maladie selon la perspective des personnes atteintes. À ce jour, il n'existe qu'un seul PROM pour les ataxies en général, mais aucun pour les ataxies récessives, dont l'ataxie récessive spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSCS), une forme d’ataxie surprévalente dans ces régions. Le but de cette étude était donc de développer un PROM pouvant être utilisé spécifiquement pour cette clientèle. Ce PROM, l’Échelle autorapportée de l’impact des ataxies, a été conçu à l'aide du cadre PROMIS, une revue de la littérature, des entretiens individuels et des groupes de discussion. Les items ont été formulés par l’équipe de recherche, qui incluait quatre personnes atteintes d'ARSCS en tant que patients-partenaires. La validité de contenu a été documentée par des consultations d'experts et des entretiens cognitifs. La passation du PROM par 125 personnes atteintes a permis de documenter les propriétés psychométriques. L’Échelle autorapportée de l’impact des ataxies comprend 38 items dans trois dimensions de la santé : physique, mentale et sociale. Il s’agit du premier PROM conçu spécifiquement pour les ataxies récessives qui pourra être utilisé en clinique et en recherche.

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie génétique autosomique dominante et progressive. Cette maladie rare présente une surprévalence au Québec (1/1000 atteinte). Bien que la maladie soit surtout connue pour ses symptômes principaux comme la ptose et la dysphagie, peu d'études prospectives ont documenté les atteintes motrices aux membres inférieurs et les limitations à la mobilité qu'elles peuvent engendrer. De plus, aucune information n'est disponible concernant les facteurs explicatifs des pertes de mobilité chez cette population, nécessaires en clinique pour évaluer ces pertes avec des outils valides et fidèles et pour préparer les patients aux progressions potentielles de la maladie. Ce projet novateur aura comme objectif principal de caractériser les déficiences motrices et les limitations à la mobilité chez cette population à l'aide de questionnaires et de tests standardisés. Le deuxième objectif visera à documenter les facteurs explicatifs des pertes de mobilité chez cette population. Les résultats permettront d'orienter les traitements pour les cliniciens et de cibler des mesures importantes à inclure dans de futures études longitudinales.

La sexualité fait partie intégrante de la vie et contribue à la qualité de vie de tous. Les personnes vivant avec une maladie neuromusculaire (MNM) peuvent présenter des atteintes et limitations sur la fonction et les activités sexuelles. Les professionnels de la réadaptation, étant donné leur approche centrée sur le client et leur capacité à évaluer les atteintes et à intervenir sur les facteurs qui les influencent, sont bien placés pour aborder la sexualité dans leur pratique. Malheureusement, des obstacles tels que le manque de formation dans le cursus universitaire et l'absence de lignes directrices limitent l'inclusion de la sexualité en réadaptation. L'objectif de ce projet était donc de concevoir des guides de pratique clinique pour les ergothérapeutes et physiothérapeutes afin de mieux intégrer la sexualité dans leur suivi des personnes présentant une MNM, plus précisément en donnant des recommandations sur comment aborder la sexualité, évaluer les facteurs pouvant limiter les activités sexuelles et proposer des pistes d’interventions. Les deux guides ont suivi une méthodologie basée sur le Cadre méthodologique d’extraction des savoirs rares, qui comprenait une revue de la littérature, des entrevues avec des experts et des groupes de discussion focalisée. Le guide en ergothérapie est disponible en ligne depuis 2018 dans sa version française (l'anglais est en cours de validation), et celui physiothérapeutes est disponible dans les deux langues depuis 2022. 

Problématique : La documentation des qualités métrologiques est une étape essentielle lorsque l’on doit choisir des outils de mesure afin de mesurer l’évolution de symptômes dans diverses maladies. Afin d’illustrer ce fait, nous présentons l’exemple de la fidélité test-retest des tests neuropsychologiques utilisés chez des personnes atteintes de DM1. 

Méthodologie : Trente participants atteints de DM1 ont été évalués à deux reprises à quatre semaines d’intervalle à l’aide d’une batterie de tests neuropsychologiques standard et informatisée (CANTAB).  

Résultats : Les résultats suggèrent que les sous-tests Stroop Couleur et Mot (ICC = .74-.869) et le Ruff 2 & 7 (ICC = 0.703-0.871) sont des outils fidèles en DM1. Pour les tests informatisés, seul le test Multitâche présentait des résultats avec une bonne fidélité (ICC= .588-.792).  

Discussion : L’utilisation de tests avec des qualités métrologiques adéquates assurent que les changements observés lors de suivi clinique sont réels et non attribuables à la variabilité de la mesure d’un outil. Pour la population atteinte de la DM1, les tests standards seraient donc à privilégier par rapport aux tests informatisés.  

Les populations fondatrices ont été particulièrement utiles pour démontrer comment les événements démographiques passés ont façonné la structure génétique actuelle et ses conséquences sur la santé humaine. Cependant, il existe peu de comparaison entre différentes populations fondatrices en génétique des populations. C’est pourquoi nous proposons de comparer cinq populations, soit : les juifs Ashkénazes, les Himbas d’Afrique, les Huttérites, les Québécois et un groupe de populations d’Amérique du Sud. Nous proposons de caractériser les populations avec l’aide d’un PCA et d’un UMAP, les segments d’homozygotie (ROH), les segments identiques par descendance (IBD), la taille effective de la population et des variants
sous sélection positive. L’analyse de la structure de population avec un UMAP permettra d’identifier des sousstructures
populationnelles au sein même de chaque population fondatrice. Ainsi, des analyses comparatives entre les populations et entre les sous-populations seront effectuées au niveau du nombre et de la longueur des segments ROH et IBD ainsi qu’au niveau de la taille effective de la population.De plus, les signaux sous sélection positive seront analysés afin de mieux comprendre les changements dans les fréquences alléliques. Ces analyses permettront de mieux comprendre les différences entre des populations à effet fondateur.Au sein même d’une population fondatrice, il existe des différences de structure importante menant à des sous-structures populationnelles.

Introduction : La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) représente la myopathie la plus fréquente chez l’adulte. Cette maladie est associée à un profil inflammatoire anormalement élevé et à une diminution de la fonction des cellules souches musculaires (CSM). Des études récentes montrent que les médiateurs lipidiques, comme marésine 2 (MR2) et résolvines D2 (RvD2), ont un rôle actif dans la résolution de l’inflammation. Cependant, leur potentiel thérapeutique pour le traitement de maladies musculaires demeure méconnu.Objectifs et méthodologie : Évaluer l’effet in vitro et in vivo des médiateurs lipidiques sur
l’inflammation et la fonction des CSM. Des cellules issues de patients DM1 ont été utilisées pour évaluer l’expression des gènes inflammatoires par séquençage de cellules uniques puis la quantification des macrophages a été effectuée sur des coupes musculaires de patients DM1. L’impact des médiateurs lipidiques sur la fonction des CSM et sur l’expression des gènes de l’inflammation a été évalué par immunofluorescence et RTqPCR. Des souris DMSXL possédant le gène mutant de la DM1 seront traitées afin d’évaluer la force musculaire et l’effet sur la fonction des CSM. Résultats : Les macrophages et plusieurs gènes inflammatoires (CXCL1, IL1, IL6 et CXCL8) sont surexprimés chez les sujets atteints en comparaison aux sujets sains. Les médiateurs MR2 et RvD2 ont augmenté significativement la différenciation et la prolifération des CSM des sujets atteints puis ont induit une diminution de TNFα et de l’IL1. Conclusion : Ce projet novateur ouvre une nouvelle stratégie thérapeutique pour limiter les atteintes musculaires
observées en DM1.

en fonction de leur phénotype métabolique (oxydatif ou glycolytique) et contractile (lent ou rapide). Lors de la croissance ou la
régénération musculaire, les cellules souches musculaires, communément appelées cellules satellites (CS), fusionnent pour former de nouvelles fibres musculaires. Nos récentes études démontrent que les résolvines, des médiateurs lipidiques dérivés des omégas-3, promeuvent directement la différentiation et fusion des CS. Cependant, l’impact des résolvines sur l’établissement du phénotype musculaire reste inconnu. OBJECTIF : Déterminer l’effet des résolvines sur les mécanismes régulant le destin phénotypique des fibres musculaires lors de la myogenèse. RÉSULTATS : In vitro, lorsque des CS de souris wildtype (WT) sont traitées à la résolvine-D2 (RvD2), il y a une augmentation de l’expression de myosine embryonnaire (MyHC emb). In vivo, le traitement à la RvD2 (injection intrapéritonéal 1x/jour; 21 jours) augmente la proportion de fibres IIB et I retrouvés respectivement dans le tibialis anterieur (TA) d’une souris WT blessée à la cardiotoxine et le soleus de cette même patte. CONCLUSION : Nos résultats préliminaires montrent que la RvD2 augmente l’expression de MyHC emb qui entraîne une augmentation du type de fibres le plus abondant retrouvé naturellement dans le muscle (type IIB pour le TA ; type I pour le soleus).

Introduction: Le muscle squelettique possède une forte capacité de régénération qui est notamment perturbée dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Cette pathologie est provoquée par une mutation génique et caractérisée par une fonte de la masse musculaire et la présence de fibrose menant à une mort précoce des patients atteints. Les progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs), des cellules localisées au sein du muscle sont les responsables de ce dépôt fibrotique retrouvé dans les muscles dystrophiques. Les études récentes du laboratoire montrent que les lipides bioactifs (omégas-6) ont un potentiel thérapeutique supérieur aux glucocorticoïdes, le traitement standard de la DMD. Cependant, leurs effets sur les FAPs sont encore méconnus. Objectif: Déterminer l’impact des médiateurs lipidiques sur la régulation des FAPs et de la fibrose musculaire. Résultats: Nous avons mis en évidence que les FAPs expriment des récepteurs aux lipides bioactifs et que ces derniers inhibaient la prolifération des FAPs. Des analyses de RNASeq démontrent que ces molécules pourraient être des facteurs pro-apoptotiques sur les FAPs. Par ces résultats, nous avons traité des souris mdx, un modèle de la DMD. Nos résultats préliminaires démontrent que les souris traitées avec les lipides bioactifs possèdent une force musculaire accrue. Conclusion: Les lipides bioactifs, via leurs effets sur les FAPs, pourraient aboutir à une nouvelle avenue thérapeutique pour traiter la DMD.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire qui entraîne des atteintes cognitives qui influencent le fonctionnement quotidien des personnes atteintes, dont la préparation des repas. Des stratégies leur sont nécessaires afin de bien gérer ces difficultés et peuvent aussi outiller leurs proches pour mieux les soutenir dans la réalisation de ces activités. Malheureusement, ces stratégies ne sont pas accessibles dans un format axé sur le besoin des personnes atteintes. Objectif: Développer et valider des infographies en lien avec les stratégies nécessaires à la réalisation des activités quotidiennes. Une revue de la littérature sur les manifestations cognitives de la DM1 a été effectuée afin de développer des stratégies en fonction des atteintes cognitives. Quatre infographies ont été développées par une équipe interdisciplinaire. Deux d’entre elles s’adressent aux personnes atteintes et visent une meilleure compréhension de leurs difficultés en leur fournissant des stratégies dans les tâches quotidiennes de préparation de repas et de prise de rendez-vous. Les deux autres s'adressent aux professionnels de la santé et aux proches respectivement afin de leur permettre de mieux soutenir les personnes atteintes. Des professionnels de la santé et des patients partenaires à la recherche ont fait une revue de ces outils pour valider leur contenu.