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Les variants d'histones jouent un rôle prépondérant dans le contrôle des modifications post-traductionnelles de la chromatine et ainsi sont intimement reliés à plusieurs fonctions biologiques. Nos études précédentes ont identifié une enzyme qui méthyle sélectivement le variant histone H3.1 ; l’histone H3 canonique déposée lors de la réplication. La structure cristalline du domaine SET de « ARABIDOPSIS TRITHORAX-RELATED PROTEIN 5 (ATXR5) », une mono-méthyltransferase spécifique à la lysine 27 de l’histone H3.1, en complexe avec un peptide H3.1 a montré qu’ATXR5 contient un domaine catalytiq…

L’infertilité, définie par l’incapacité d’établir une grossesse après un an de rapports sexuels non protégés, affecte 12-15% des couples en âge de procréer. Environ 40% des cas reliés à l’infertilité féminine ont été attribués à un dysfonctionnement ovarien, mais les mécanismes moléculaires coordonnant le processus de l’ovulation sont encore méconnus. Dans un modèle murin, il a été démontré que le récepteur nucléaire orphelin Liver receptor homolog 1 (LRH-1) est indispensable à tous les stades du cycle ovarien. Les travaux antérieurs des professeurs Murphy et Gévry ont confirmé qu’à la sui…

La réponse cellulaire aux cassures d’ADN double brin (CDBs) est orchestrée par l’ubiquitylation de la chromatine qui les entoure. Lors de cette cascade, la E3-ligase RNF168 ubiquityle les lysines 13/15 de l’histone H2A, des modifications qui sont directement reconnues par 53BP1 et RNF169, des facteurs médiant le choix de la voie de réparation en fonction du cycle cellulaire. Récemment, il a été démontré que les niveaux de variants d’histone dans la chromatine entourant la cassure influencent aussi ce choix en favorisant le recrutement de facteurs de réparation par recombinaison h…

Au Canada, le taux d’infertilité chez les couples a doublé ces trente dernières années. Un couple sur six est désormais considéré comme infertile dû à un dysfonctionnement ovarien chez la femme pour plus d’un tiers des cas répertoriés. Les modifications génétiques suivant le signal ovulatoire dans les cellules de la granulosa ne sont pas encore bien détaillées. Des études antérieures utilisent les cellules de la granulosa murines immortalisées (GRMO2) pour étudier les mécanismes moléculaires modifiant l’expression génique suivant le signal ovulatoire. Le développement d’un modèle de cultur…

Le syndrome de Meier-Gorlin (SMG) est une forme de nanisme primordial caractérisé par une taille réduite et un sous-développement des oreilles et de la rotule. Le SMG a déjà été lié à certaines mutations dans des gènes impliqués dans la réplication et la réparation de l’ADN. Un groupe de patients ayant des symptômes correspondant à ceux décrit pour le SMG mais n’ayant pas de mutations dans les gènes déjà associés au SMG a été découvert. Un séquençage de leur génome a permis d’identifier une mutation dans un gène encodant la protéine de réplication GINS3. Pour évaluer s’il existe un lien de…

Dans les cellules humaines, la lysine 20 de l’histone H4 est non-méthylé (H4K20me0) avant son incorporation dans les nouveaux nucléosomes assemblés derrière les fourches de réplication de l’ADN. Après son incorporation dans la chromatine naissante, l’histone H4 est monométhylée sur K20 par la méthyltransférase KMT5A (Set8). L’absence de Set8 mène à du stress réplicatif, des bris d’ADN double-brin (BDB) et à la sénescence. Cependant, les mécanismes expliquant pourquoi l’absence de Set8 cause du stress réplicatif ne sont pas connus. Nos résultats montrent que l’absence de Set8 conduit à l’ac…

ATRX est un facteur de remodelage de la chromatine qui s’associe au chaperon d’histones DAXX. Ensemble, ATRX et DAXX déposent l’histone H3.3 sur les séquences d’ADN répétitives, dont l’hétérochromatine péricentromérique et les télomères. Cette fonction est d’autant plus importante, puisque la perte d’ATRX (ou de DAXX) s’accompagne souvent d’une prolongation alternative des télomères (ALT) dans certains types de cancer. En plus d’incorporer des histones à l’ADN au travers de DAXX, ATRX se lie aussi à un nombre d’autres protéines. Ces associations, et leurs fonctions, sont générale…

HHV-6B infecte près de 90% de la population mondiale avant l'âge de 3 ans et est l'agent éthologique de la roséole. Comme d'autres herpèsvirus, HHV-6 établit une latence à long terme grâce à l'intégration de son génome dans les télomères des cellules infectées. HHV-6 peut être hérité lorsque son génome est intégré dans le génome des cellules germinales et a été identifié comme un agent prédisposant à l'angine de poitrine et à la prééclampsie chez la femme enceinte. Dans les cellules somatiques, le raccourcissement des télomères des chromosomes porteurs de HHV-6 suggère que l'intégration a …

Current telomere-initiated senescence models propose that telomeric DNA loss results in uncapped telomeres that directly activate a p53-centric DNA damage response (DDR) fueling a stable senescence-associated proliferation arrest (SAPA). We propose that uncapped telomeres can’t directly trigger senescence. Instead, they trigger a focal telomeric DDR underlying an unstable proliferation arrest invariably followed by cell cycle re-entry. In this context, replicated uncapped telomeres underlie homologous recombination-mediated sister chromatid fusions responsible for next-mitosis genome insta…

Le stress réplicatif est une source endogène majeure de stress génotoxique qui génère des mutations et des réarrangements dans les cellules cancéreuses. Afin d'éviter la perturbation de leur programme génétique, les cellules possèdent une pléthore de voies de signalisation. En réponse au stress réplicatif, la protéine de réplication A (RPA) recouvre l'ADN simple brin (ADNsb) généré au niveau des fourches bloquées puis coordonne le recrutement et l’activation des facteurs de réparation et de signalisation. Ces étapes sont étroitement régulées par des modifications post-traductionnelles de R…

La chimiothérapie est un des principaux traitements contre le cancer, ce traitement se base sur l’induction de dommages à l’ADN entrainant la mort des cellules cancéreuses tout en préservant le plus possible les cellules saines du patient. Les cellules cancéreuses ont souvent des défauts au niveau des voies de réparation de l’ADN et dépendent des voies alternatives moins efficaces les rendant plus vulnérables à la chimiothérapie. Rad52 est une protéine utilisée dans les voies alternatives de réparation de l’ADN qui sont la plupart mal caractérisées.  Ces voies alternatives sont rarement ut…

FOXK1 est un facteur de transcription ubiquitaire chez l’homme important pour la prolifération et le métabolisme cellulaire et retrouvé dérégulé dans certains cancers. Au niveau moléculaire, FOXK1 recrute sur la chromatine plusieurs complexes enzymatiques tel que le suppresseur de tumeur BAP1 ou le complexe répresseur de la transcription NCoR/SIN3A, mais comment FOXK1 coordonne leurs fonctions n’est pas connu. Nos travaux ont permis de mettre en évidence la modification de FOXK1 par O-GlcNAcylation. Cette modification post-traductionnelle, considérée comme un senseur métabolique, est catal…

Les crises cardiaques demeurent une cause majeure de décès dans le monde moderne, ainsi qu’un fardeau pour le système de la santé. Une crise cardiaque cause un approvisionnement réduit de sang à un organe donné. Ainsi, les patients sont aux prises avec plusieurs séquelles qui sont pour le moment irréversibles, puisque le cœur est incapable de se régénérer. Au cours des 20 dernières années, les cellules souches ont été considérées comme des thérapies potentielles pour la régénération cardiaque. Après l’administration des cellules souches, le cœur devrait avoir les outils nécessaires pour se…

L’homéostasie cellulaire requiert un contrôle constant de la structure et de l’utilisation du génome. Plusieurs modifications post-traductionnelle, notamment l’acétylation des lysines (Kac), participe à cette régulation activement. En plus de leurs impacts sur l’état général de la chromatine, les histones acétylés agissent comme point d’encrage pour les protéines adaptatrices contenant des bromodomaines (BRDs). Les BRDs sont le principal domaine lecteur d’Kac chez l’humain et, dut à la présence d’une large cavité hydrophobique dans les BRDs, une cible idéale pour le développement d’inhibit…

Les protéines non-essentielles aux cellules normales mais requises pour la survie de cellules cancéreuses représentent des cibles thérapeutiques potentielles. Parmi ces cibles thérapeutiques, il existe certains facteurs de transcription capables de stimuler l'activité d'enzymes impliquées dans la réparation de l'ADN, notamment la réparation par excision de bases endommagées. La surexpression de ces facteurs est souvent essentielle à la survie de cellules cancéreuses qui produisent un excès de radicaux libres, lesquels causent des lésions de type oxydatif dans l'ADN.  Grâce à la méthode de …

Les oncovirus contribuent à 15% de tous les cancers dans le monde. Récemment, nous avons découvert que les virus du papillome humain (VPH) détournent les mécanismes de réparation de l'ADN de la cellule hôte pour se répliquer et que cette interaction aide à l'acquisition de mutations oncogéniques. De manière cohérente,  les cellules cancéreuses VPH-positives présentent une signature mutationnelle liée à un défaut de réparation par micro-homologie. La caractérisation de cette interaction hôte-pathogène révèle que l'oncoprotéine VPH E7 cible un domaine conservé de RNF168, une E3-ligase essent…

Des facteurs de stress endogènes et exogènes menacent continuellement l'intégrité du génome. Les cassures double brin de l'ADN sont particulièrement dangereuses et favorisent l'instabilité du génome, une caractéristique inhérente au cancer. Face à cela, la cellule déclenche la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui comprend un réseau de protéines qui fonctionnent collectivement pour détecter, signaler et réparer la lésion. La DDR déploie un mécanisme majeur de remodelage du protéome à travers différentes modifications post-traductionnelles, dont l’ubiquitination. L'ubiquitination est médi…

There has always been a lot of confusion about the intricate relationships between covalent and non-covalent poly(ADP-ribosylation) (PARylation).The exceptionally strong non-covalent interactions of PAR-binding proteins with ADP-ribose homopolymers have mostly been responsible for this confusion. The development of mass spectrometry (MS)-based detection of ADP-ribosylation events can now help us clarify the ADP-ribosylation status of PAR-associated proteins. Early proteomics studies were primarily identifying proteins with high affinity for PAR. We and others reported the identification of…

Dans les cellules humaines, la lysine 20 de l’histone H4 est non-méthylé (H4K20me0) avant son incorporation dans les nouveaux nucléosomes assemblés derrière les fourches de réplication de l’ADN. Après son incorporation dans la chromatine naissante, l’histone H4 est monométhylée sur K20 par la méthyltransférase KMT5A (Set8). L’absence de Set8 mène à du stress réplicatif, des bris d’ADN double-brin (BDB) et à la sénescence. Cependant, les mécanismes expliquant pourquoi l’absence de Set8 cause du stress réplicatif ne sont pas connus. Nos résultats montrent que l’absence de Set8 conduit à l’ac…

L’infertilité, définie par l’incapacité d’établir une grossesse après un an de rapports sexuels non protégés, affecte 12-15% des couples en âge de procréer. Environ 40% des cas reliés à l’infertilité féminine ont été attribués à un dysfonctionnement ovarien, mais les mécanismes moléculaires coordonnant le processus de l’ovulation sont encore méconnus. Dans un modèle murin, il a été démontré que le récepteur nucléaire orphelin Liver receptor homolog 1 (LRH-1) est indispensable à tous les stades du cycle ovarien. Les travaux antérieurs des professeurs Murphy et Gévry ont confirmé qu’à la sui…

Des facteurs de stress endogènes et exogènes menacent continuellement l'intégrité du génome. Les cassures double brin de l'ADN sont particulièrement dangereuses et favorisent l'instabilité du génome, une caractéristique inhérente au cancer. Face à cela, la cellule déclenche la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui comprend un réseau de protéines qui fonctionnent collectivement pour détecter, signaler et réparer la lésion. La DDR déploie un mécanisme majeur de remodelage du protéome à travers différentes modifications post-traductionnelles, dont l’ubiquitination. L'ubiquitination est médi…

Cette étude vise à évaluer les effets de la combinaison fluticasone/salmétérol (corticostéroïde/bronchodilatateur) sur la fonction et l’inflammation pulmonaire de chevaux atteints d'asthme sévère. Douze chevaux atteints d'asthme sévère en exacerbation ont été traités avec la combinaison fluticasone/salmétérol par inhalation ou avec du salmétérol nébulisé pendant 2 semaines. Les scores cliniques, le mucus trachéal, la fonction pulmonaire et la cytologie du lavage broncho-alvéolaire (LBA) ont été évalués pendant les périodes de rémission, exacerbation, de traitement et jusqu'à 3 se…

L'organisation structurelle des chromosomes est une propriété fondamentale qui définit l'état fonctionnel des gènes et des génomes. L'ampleur des changements structurels subis par le génome des cellules humaines peut être considérable et s'étendre sur plusieurs ordres de grandeur. Au cœur de ces changements se trouve un groupe unique d'ATPases –les protéines SMC– qui agissent comme les principaux effecteurs de la morphologie des chromosomes dans les cellules. Les protéines Smc5/6 jouent un rôle essentiel dans le maintien de la stabilité du génome, mais leur mode d'action exact n'est pas en…

FOXK1 est un facteur de transcription ubiquitaire chez l’homme important pour la prolifération et le métabolisme cellulaire et retrouvé dérégulé dans certains cancers. Au niveau moléculaire, FOXK1 recrute sur la chromatine plusieurs complexes enzymatiques tel que le suppresseur de tumeur BAP1 ou le complexe répresseur de la transcription NCoR/SIN3A, mais comment FOXK1 coordonne leurs fonctions n’est pas connu. Nos travaux ont permis de mettre en évidence la modification de FOXK1 par O-GlcNAcylation. Cette modification post-traductionnelle, considérée comme un senseur métabolique, est catal…

Nos cellules sont exposées à des stress génotoxiques qui peuvent mener à la création de lésions dans l’ADN. Dans les cellules saines, la plupart de ces dommages sont pris en charge par des voies canoniques de réparation telles que la recombinaison homologue (HR). Cependant, durant l’oncogenèse, certaines voies de réparation moins fidèles sont activées, ce qui augmente l’instabilité génomique et accélère la transformation des cellules cancéreuses. Plusieurs de ces voies alternatives sont médiées par la recombinase RAD52, une protéine qui n’est pas essentielle à la survie des cellules normal…