5a. Résumé
FUS est un gène impliqué dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative. Dans des cas de SLA liée au gène FUS, une inhibition de l’autophagie et des agrégats cytoplasmiques toxiques sont observés. Les agrégats pourraient provenir de granules de stress (GS), des amas d’ARN et de protéines liant l’ARN, comme FUS. Les GS sont en temps normal dissociés par l’autophagie. Dans la SLA, l’inhibition de l’autophagie entraine l’accumulation de GS qui deviennent alors des agrégats toxiques.
Mais comment FUS, une protéine nucléaire pourrait inhiber l’autophagie? Les mécanismes demeurent aujourd’hui incompris.
Nous avons découvert que le gène FUS code pour une seconde protéine : altFUS. La séquence codante d’altFUS est dissimulée dans celle de FUS, mais dans un cadre de lecture alternatif.
Avec une construction permettant de séparer le rôle de FUS et altFUS, nous avons montré qu’altFUS, et non FUS, inhibe l’autophagie. L’interactome d’altFUS a par ailleurs mis en évidence plusieurs protéines connues pour réguler l’autophagie. Le mécanisme exact de régulation de l’autophagie par altFUS est en cours d’exploration.
Étant donné le rôle potentiellement clef de l’autophagie dans la formation des agrégats toxiques, il est crucial de comprendre comment altFUS inhibe l’autophagie. De récentes études ont rapporté qu’une stimulation de l’autophagie réduisait le développement de la SLA, accentuant le potentiel d’altFUS comme cible thérapeutique.
