211 - Nouvelles avancées théoriques et numériques en chimie et en biochimie

Nous avons développé une méthode pour ajuster, de façon automatique, une fonction universelle à des surfaces de potentiel pour des systèmes ayant jusqu'à plusieurs dizaines d'atomes.     La fonction consiste en une somme d'énergies de cohésion atomiques dépendantes de l'environnement chimique. L'usager n'a besoin de définir aucun des termes de cette fonction. La méthlode fonctionne pour les systèmes  où les interactions ioniques sont assez faibles. Autrement, il n'y a pas de contraintes sur le type de système qu'on peut traiter. Nos tests montrent que le coût pour évaluer la fonction est 3 à 5 ordres de grandeur moindre que le coût d'un calcul par fonctionnelle de la densité. Nous obtenons une précision de 1 à 3% sur les énergies de cohésion avec des ensembles de données très réduits (240 à 1400 configurations). Ce niveau de précision est suffisant pour filtrer les configurations de basse énergie dans un calcul d'optimisation globale. On peut améliorer la précision de façon systématique en augmentant le nombre de configurations dans l'ensemble de données de référence. Notre méthode sera surtout utile pour échantilloner les configurations et accélérer les simulations Monte Carlo basées sur des surfaces de potentiel calculées par la fonctionnelle de la densité.

Outre les applications technologiques des cristaux liquides, cet état particulier de la matière offre un cadre d'étude intéressant pour mieux appréhender le lien entre le microscopique et le macroscopique. Un simple changement structural peut en effet affecter grandement le comportement macroscopique, en particulier le polymorphisme liquide cristallin. Le cas des isomères répondant à cette définition suscite davantage d'intérêt, en particulier du point de vue de la simulation moléculaire. Le même champ de forces est utilisé pour traiter les interactions au sein de ces molécules. De ce fait, tout changement observé dans les données de simulation est directement relié à des différences de caractéristiques moléculaires qui peuvent être interprétées en termes de différences de propriétés macroscopiques. Toutefois, il est primordial que le système d'étude soit représentatif des cristaux liquides. En ce sens, la simulation atomistique n'est pas forcément la plus appropriée car il y est plus difficile de révéler les interactions à longue portée qui sont caractéristiques de tels systèmes. En contrepartie, elle est la seule méthode qui puisse rendre compte des changements structuraux propres à différencier les isomères. Un protocole de simulation doit donc être établi. Il a par la suite été appliqué au cas de l'étude de la stabilité thermique de la phase smectique C. Il en ressort que le potentiel coulombien y joue un rôle important. Ces résultats sont corroborés par des données expérimentales.

Un rapport de progrès vers la modélisation multi-échelles de réactions chimiques dans des milieux complexes sera présenté. Selon le progrès des différents projets, on traitera le processus de transcription, la génération de l'ARN-méssager, par l'enzyme ARN-polymérase, d'une part, et le transfert d'électrons entre protéines, d'autre part. On mettra au foyer la façon de faire fonctionner plusieurs méthodologies dans une approche systémique: chimie quantique (théorie de la fonctionelle de la densité et méthodes semi-empiriques), dynamique moléculaire, méthodes QM/MM, Monte Carlo cinétique, méthodes de la dynamique nonadiabatique, théorie de la décohérence, jouent des rôles importants dans notre approche.

Les verres moléculaires constituent une classe de matériaux particuliers qui combinent les avantages que procurent les petites molécules organiques et un potentiel à former des phases vitreuses. Étant donné leur relative nouveauté, le développement de nouveaux verres moléculaires est fortement basé sur des méthodes d'essais et erreurs. Pour y remédier, une compréhension plus accrue des comportements microscopiques qui gouvernent les tendances qu'un système peut avoir à former des états vitreux, est visée. Ainsi, le comportement vitreux de nouvelles molécules pourra être prédit et identifié avant leur synthèse. La simulation atomistique devient alors un outil de choix pour mieux appréhender les phénomènes microscopiques à l'origine de la formation d'un verre. Pour ce faire, une série de verres moléculaires fonctionnalisés dérivés de la triazine, déjà synthétisés et caractérisés, est utilisée comme modèle de simulation. Avant tout calcul, le système d'étude doit cependant être adéquatement préparé.  Ce protocole de simulation consiste à établir l'équilibre mécanique et à préserver l'isotropie du système.  Les calculs des températures de transition vitreuse désormais peuvent se faire. Les valeurs obtenues montrent une très bonne corrélation linéaire avec les données expérimentales. Il devient donc possible d'étudier les raisons microscopiques (dynamique locale, interactions …) qui sont sous-jacentes à la formation de tels verres.

Le polynorbornène fonctionnalisé est employé dans de nombreuses applications [A.P. Sokolov, V.N. Novikivet B. Strube, Phys. Rev; B,1997, 56, 5042; D. Richter, B. Frick et B. Farago, Phys. Rev Lett,1988, 61, 2465]. Il présente notamment un potentiel intéressant d'utilisation au sein des piles à combustible. Cet intérêt lui vient de ses propriétés physiques très intéressantes. Il possède notamment une température de transition vitreuse (T_g) très élevée. Cependant, la détermination expérimentale de cette température est difficile du fait de complications lors de la mise en forme de l'échantillon. Il ressort donc que la T_g expérimentale n'est pas déterminée de manière précise.

Pour pallier ce problème, nous avons opté pour une approche calculatoire basée sur des simulations au niveau atomistique. Nous avons alors déterminé la T_g du polynorbornène grâce à des études dilatométrique simulées [A. Soldera, Molecular simulation, 2012, 38, 762]. Il a alors pu être possible de déterminer l'influence de la tacticité et de la vitesse de refroidissement sur la valeur de la T_g. Cette étude va permettre de fonctionnaliser le polynorbornène et de voir l'influence des groupements sur la valeur de la T_g.

Certains aspects de l'énantiosélectivité en chimie organique restent à être explorés de façon théorique et numérique. La réduction de cétones par le borane catalysée par un catalyseur de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) chiral est une réaction énantiosélective bien établie expérimentalement qui constitue un bon point de départ pour l'investigation de complexes d'oxazaborolidine et de borane avec une cétone prochirale. Bien que des calculs de chimie quantique aient déjà été rapportés pour cette réaction, l'origine de la sélectivité demeure inexpliquée.

Nous rapportons, en variant les substituants du composé catalytique et en évaluant la complexation de différentes cétones, une étude systématique des interactions faibles qui pourraient influencer ce type de réaction tout en prenant un intérêt particulier aux états de transition qui font preuve de plus divers complexation qu'on ne le pensait initialement. Il est bien établi que la densité électronique fournit des informations cruciales sur les interactions faibles entre petites molécules organiques jusqu'aux systèmes biologiques, et son étude détaillée va fournir de précieux renseignements sur les mécanismes réactionnels et l'origine de l'énantiosélectivité dans ces réactions.

L'étude de l'échelle mésoscopique montre que plusieurs propriétés de la matière évoluent d'un régime discret à un régime continu. Cette transition s'observe, par exemple, en étudiant les interactions se produisant à deux longueurs d'échelle différentes. Par exemple, il est possible d'imaginer ce type de transition en étudiant l'évolution du concept d'une roue moléculaire sur différentes longueurs d'échelle. Plus la taille de cette augmente moins la granulosité de sa structure fine est en fait perceptible. C'est l'étude de cette transition qui motive les travaux présentés ici. Nous nous intéressons à examiner cette transition pour différents modèles simples dans le but de proposer un modèle plus complexe permettant d'évaluer certaines règles du jeu à l'échelle mésoscopique, pour le design de dispositifs nanotechnologiques. Ultimement, nous comptons proposer des éléments de réponse à la question suivante : est-ce que ce passage du discret au continu influence la taille caractéristique des dispositifs biologiques?

Les propriétés de nanoparticules représentatives des domaines du carbone amorphe et graphitique ont été étudiées par calculs de chimie quantique, utilisant la très populaire théorie de la fonctionelle de la densité (density-functional theory – DFT) ainsi que la théorie du champ auto-consistant multi-références (complete-active space self-consistent field - CASSCF). Ils'avère que le caractère semi-métallique des nanoparticules de carbone prédit par la DFT, c'est-à dire la pseudo-dégénerescence énergetique d'états de spin, est de fait confirmé par les calculs CASSCF, une théorie certes plus rigoureuse mais énormément plus coûteuse au niveau des ressources de calcul, et donc inapplicable à des systèmes plus larges et/ou complexes. Toutefois, ces derniers calculs pouvent que la structure électronique des nanoparticules possède un caractère multi-configurationnel dominé par des configurations de haut spin. La méthode reference-unique DFT décrit parfaitement cette structure électronique caractérisée par la présence de paires d'électrons couplés de façon antiferromagnétique, aux dépens de la contamination de spin. Cette derniére, qui est nomalement considérée comme une marque d'erreur, reflète dans ce cas le caractère semi-métallique et polyradicalaire des nanoparticules et ne réduit en rien le champs d'applicabilité de la DFT, ouvrant la voie à des études théoriques de la catalyse de spin de certaines reactions chimiques par ces particules.

La perméation sélective des ions à travers les membranes des cellules excitables est à l'origine de la génération et de la régulation des signaux électriques dans tous les organismes vivants. Ainsi, les canaux sodiques dépendant du potentiel (Na_V) sont responsables de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action dans les myocytes cardiaques, les neurones et les cellules endocrines. L'élucidation récente de la structure cristalline du canal sodique bactérien Na_VAb ouvre la voie à des études visant à identifier les bases moléculaires de la conduction des ions Na⁺. Nous utilisons des simulations de dynamique moléculaire à grande échelle pour examiner la sélectivité modérée de ces canaux pour le sodium relativement au potassium. L'analyse détaillé de la liaison et du movement de ces ions dans le filtre sélectif du canal sur des échelles de temps de l'ordre de 10-100 microsecondes révèle le rôle de la dynamique des chaînes lattérales de quatre acides glutamiques dans la catalyse du transport des ions. La sélectivité de Na_VAb résulte à la fois de cette flexibilité conformationelle et de la présence simultanée de plusieurs cations Na⁺ dans le filtre sélectif.

La compréhension intime des processus élémentaires hétérogènes — adsorption, désorption, recombinaison, …—  est un thème majeur de la physico-chimie des surfaces. Nous nous intéressons, en particulier, à la description théorique de la dynamique des collisions, réactives ou non, d'atomes et de molécules diatomiques avec des surfaces métalliques. Nous décrivons ici la réaction d'abstraction, par l'hydrogène atomique, d'atomes d'hydrogène chimisorbés sur les surfaces de tungstène — W(100) et W(110) —, systèmes chimiques pertinents pour la compréhension de l'interaction plasma/paroi dans les technologies de fusion thermonucléaire. Après avoir détaillé la réaction dite de « Eley-Rideal (ER) » — formation de  H₂ par abstraction directe d'un adsorbat par un atome de la phase gazeuse —, nous nous pencherons sur les processus dits « d'atomes chauds » — recombinaison après diffusion hyperthermique sur la surface ­— pour lesquels la prise en compte de la couverture en atomes préalablement chimisorbés est nécessaire.

La microscopie à effet tunnel (STM) est l'une des techniques les plus puissantes pour explorer les propriétés électroniques des surfaces et des espèces adsorbées en montrant des caractéristiques à l'échelle atomique. La production d'images STM par voie numérique nécessite quelques étape au-delà d'un calcul de structure électronique, déjà un problème en O(N3). Résoudre le problème inverse en imagerie STM serait de proposer une structure géométrique du système en analysant seulement les contrastes STM observés. Bien qu'il s'agisse d'un objectif à long terme, les quelques étapes préliminaires que nous avons récemment explorées dans ce sens pourraient offrir un cadre de calcul efficace et intéressant. Dans cette présentation, je vais montrer comment l'imagerie STM peut bénéficier de manière significative de l'ingénierie algorithmique en calcul pour explorer de nouveaux modes d'imagerie où les intrusions physiques et/ou chimiques ainsi que la dynamique de surface sont considérées. Finalement, je donnerais quelques exemples où les calculs informatiques de pointe (CIP) sont utilisés dans l'imagerie de la STM, plus précisément pour l'accélération de la production d'images STM et pour aborder des problèmes de grande taille.

Les molécules organiques formées dans l'espace interstellaire ne sont probablement que des briques encore très simples, de petites molécules, ne dépassant guère une dizaine d'atomes, capables de se former et de survivre dans les conditions hostiles du milieu interstellaire : presque vide, très froid et baigné de rayonnements UV qui détruisent les liaisons chimiques des molécules. Et pourtant, plusieurs molécules organiques complexes, d'une dizaine d'atomes, ont été découvertes dans la dernière décennie.

Ces découvertes soulèvent de nombreuses questions dont les suivantes : comment se forment ces molécules des plus petites aux plus grosses ? Les grains de poussière interstellaires jouent-ils un rôle majeur dans ce processus ?

Ce travail théorique est la première étude s'attachant à décrire toutes les étapes et les intermédiaires réactionnels intervenant dans la séquence de réactions conduisant au méthanol par hydrogénations successives de CO en phase gazeuse et au contact d'agrégats d'eau. Les difficultés rencontrées avec les modèles de chimie quantique seront également discutées.

Références: P. Peters, D. Duflot, A. Faure, C. Kahane, C. Ceccarelli, L. Wiesenfeld, C. Toubin, J. Phys. Chem. A, 115 (32), 8983–8989 (2011) [DOI: 10.1021/jp202052h]. P. Peters, D. Duflot, L. Wiesenfeld, C. Toubin, J. Chem.  Phys. 139, 164310 (2013) [DOI: 10.1063/1.4826171].

Les réactions à transfert de protons sont omniprésentes en chimie et biochimie, mais leurs mécanismes au niveau moléculaire restent encore controversés. La principale difficulté dans l'étude expérimentale de ces réactions est leur rapidité, ce qui fait que l'acte chimique est dynamiquement couplé a d'autres phénomènes rapides comme la diffusion et nécessite l'utilisation des techniques spectroscopiques résolues à une échelle de 1 femtoseconde. Nous utilisons la technique computationnelle appelée dynamique moléculaire ab initio, ce qui permet de calculer la dynamique des atomes durant une réaction chimique en partant des principes fondamentaux de la physique quantique et statistique. Nos études ont été concentrées sur la compréhension des mécanismes de dissociation de trois types d'acides: les phénols, les acides carboxyliques et les sels d'aniliniums. Dans tous les cas des molécules ont été choisie dont le pKa était autour de 0 pour maximiser la probabilité de formation des intermédiaires de réaction. Nos résultats suggère que les trois groupements fonctionnelles se comportent différemment : 1) Les sels d'anilinium dissocient sans formation d'intermédiaire; 2) Les acides carboxyliques forment des intermédiaires dont la durée de vie (100 fs) est limitée par la période de vibration des distances intermoléculaires en solution; 3) Finalement, les phénols forment des intermédiaires dont la stabilité (3-5 ps) est supérieure au temps de résidence d'un proton sur une molécule d'eau (1-2 ps).

L'endonucléase ERCC1-XPF est un des complexes enzymatiques essentiels pour la réparation de l'ADN. Plus spécifiquement, ERCC1-XPF est responsable de l'excision de l'élément de l'ADN endommagé dans le processus de réparation par excision de nucléotides, ou NER. Ce processus est le principal mécanisme de réparation des lésions causées par agents alkylants comme le cisplatine, utilisé dans le traitement du cancer. Des niveaux élevés d'expression du ERCC1 ont été attribués à la résistance, intrinsèque ou acquise, des cellules tumorales au cisplatine. 

La protéine XPA, qui est aussi impliquée dans le NER, interagit directement avec le ERCC1 dans le processus de réparation. Un segment de 14 acides aminés (XPA_67-80) à été identifié comme le motif liant du ERCC1. Dans cette conférence, je présenterai des études sur la dynamique moléculaire du peptide XPA_67-80 et de mutants spécifiques du XPA_67-80. Les résultats indiquent le rôle de la séquence d'acides aminés du XPA_67-80 dans la structure du peptide en complexe avec le ERCC1 et en solution. Cette information est primordiale en vue de transformer le peptide XPA_67-80 en un peptide hautement spécifique pour la détection du ERCC1.

La mise au point de médicaments est une entreprise couteuse et laborieuse. Depuis quelques années, l'application de simulations informatiques a permis d'améliorer la conception de nouveaux médicaments et la compréhension de leurs modes d'action et.  Notre laboratoire combine le développement de logiciels, la synthèse organique et la biochimie pour à la fois développer de nouveaux logiciels plus fiables, rapides et faciles d'utilisation et les appliquer au développement de nouvelles molécules à visées thérapeutiques notamment dans le domaine des maladies neurodégénératives et des cancers. Au cours de cette présentation, tous ces aspects de notre recherche seront présentés.