110 - Déterminants cliniques et moléculaires de COVID-19 : recherches sur les données et échantillons de la BQC19

Qu’est-ce que les biobanques multi-omiques peuvent nous apprendre sur la COVID-19, et comment utiliser ces résultats pour mieux traiter nos patients? Nous présenterons comment l’approche multi-omique peut mener à la découverte de nouvelles thérapies, ou accélérer leur implémentation en utilisant l’exemple de la Biobanque Québécoise de la COVID-19 (BQC-19), une biobanque multi-omique provinciale prospective fondée au début de la pandémie et avec un suivi longitudinal de ses patients. Spécifiquement, nous démontrerons : i) comment les données génétiques des patients de la BQC-19 ont été utilisés pour trouver plus de 25 déterminants génétiques majeurs de la COVID-19 sévère, ii) comment des techniques bioinformatiques comme la randomisation Mendélienne et la protéomique ont pu identifier la protéine de l’OAS1 comme une cible pharmacologique dans le traitement de la COVID-19, et iii) comment la diversité génétique et la richesse des données de biobanques telles que la BQC-19 peuvent traduire ces résultats en thérapies concrètes pour nos patients.

Afin de déterminer si les altérations immunologiques décrites chez les patients atteints de COVID-19 sont spécifiques au SARS-CoV-2, nous avons comparé en cytométrie en flux sur sang frais complet le profil immunitaire i) de patients hospitalisés pour la COVID-19, ii) de patients hospitalisés pour une autre condition aiguë (SARS-CoV-2 négatifs), et iii) de contrôles sains. Nous avons découvert que plusieurs des anomalies immunologiques décrites en COVID-19 sont associées à l'âge et à la sévérité de la maladie, mais sans être spécifique au SARS-CoV-2. Au contraire, certaines altérations immunologiques que nous avons identifiées étaient spécifiques à la COVID-19 et liées à la sévérité des symptômes, au devenir à 30 jours et à la mortalité chez les patients avec COVID-19. Ces travaux permettent de mieux comprendre la dysrégulation immunitaire associée spécifiquement au SARS-CoV-2 chez les patients hospitalisés, et pavent la voie pour identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques

Le but de notre étude est de développer et valider des approches multi-biomarqueurs sanguins afin d’optimiser et personnaliser la prise en charge des patients hospitalisés pour COVID-19. L’événement primaire de l’étude est l’admission aux soins intensifs ou le décès hospitalier. L’étude a été conduite sur 1765 patients hospitalisées pour COVID-19 ayant participé à la Biobanque Québécoise COVID-19 (BQC-19). Le taux d’événement primaire est de 24.5% (433/1765). Nous avons utilisé 2 approches complémentaires:  1) Approche biomarqueurs candidats : Plus de 30 biomarqueurs sanguins déjà approuvés pour usage clinique sont en cours d’analyse dans les laboratoires Cirion au moyen de la plateforme Roche Diagnostics.  2) Approche non-ciblée de séquençage protéomique à haut débit: nous analysons les données de >5000 protéines circulantes qui ont été mesurées moyen de la plateforme SomaScan. Pour cette analyse, nous appliquons des outils d’intelligence artificielle (apprentissage machine supervisé) pour identifier les protéines qui sont associée à l’événement primaire. Les résultats préliminaires de l’approche non ciblée montrent que les 5 protéines ayant la plus forte association avec l’événement primaire sont : Anaphase promoting complex subunit 10; NADH dehydrogenase flavoprotein2 mitochondrial; Protein S100-A12; Epidermal growth factor receptor; et Tetranectin. Ces résultats permettront de renseigner le médecin traitant sur le risque d’évolution défavorable chez les patients COVID.

Les symptômes associés à la COVID-19 sont extrêmement hétérogènes et plusieurs études ont tenté de trouver des biomarqueurs de la sévérité de cette maladie. L’un des groupes de molécule qui ressort le plus souvent dans cette littérature est les acides aminés circulants. Nos travaux antérieurs démontrent une association entre certains acides aminés plasmatiques et l’obésité, l’obésité viscérale ainsi que la santé cardiométabolique. Ces trois éléments étant considérés comme des facteurs de risque de la sévérité de la COVID-19, notre hypothèse est que les acides aminés sont des prédicteurs significatifs de résultats défavorables chez les patients affectés par cette maladie. Les résultats de nos analyses préliminaires effectuées dans la Biobanque Québécoise de la COVID-19 (BQC19) montrent que les concentrations circulantes d’acides aminés à chaîne ramifiée (leucine, isoleucine, valine) et de glutamate sont associées à l’indice de masse corporelle des patients et patientes et à la sévérité de leur infection.

Les patients infectés par SARS-coV-2 (Covid-19) ayant des symptômes sévères présentent des pathologies septicémiques (sepsis), notamment le syndrome de détresse respiratoire aiguë et la défaillance multisystémique. Nous avons analysé le transcriptome du sang total de 135 patients (372 échantillons) atteints de la Covid-19 de la Biobanque Québécoise. Les patients présentaient une sévérité (ventilation mécanique nécessaire), intermédiaire (O2 par canule nasale) et modérée (légère/asymptomatique). L'expression génique différentielle (DEG) a été évaluée à l'aide d'ARN-Seq. Le DEG chez les patients atteints de la Covid-19 confirmé mimique ceux de la septicémie toutes causes confondues. Les signatures de l'endotype moléculaire et la pathologie de la septicémie (reprogrammation cellulaire, dysfonctionnement des organes et mortalité) étaient significativement dérégulées et prédictives chez les patients Covid-19. L'expression des gènes spécifiques à la Covid-19 ne s'est produite que le premier jour de l'admission aux soins intensifs et en une semaine, les patients infectés par la Covid-19 et toutes causes confondues étaient indiscernables dans le DEG. La mortalité était associée à une dérégulation persistante des gènes associée à un dysfonctionnement immunitaire. Ces résultats suggèrent un diagnostic  préventif basé sur une signature de non-expression génique du système immunitaire  due à la reprogrammation cellulaire (tolérance à l’endotoxine) et incapable de répondre au virus.   

L’affection post-COVID se caractérise par des symptômes nouvellement apparus ou qui persistent à la suite d’un épisode aigue par le SRAS-CoV-2.Au moins 30% des patients continuerait à présenter différents symptômes plusieurs mois après le début de l’infection.L´objectif est d’identifier les trajectoires de capacité fonctionnelle (échelle de fragilité clinique-EFC; échelle de sarcopénie-SARC-F) et qualité de vie (index EQ-5D-5L et score sur l’échelle visuelle-EQ-VAS) parmi des sous-groupes d’âge et de sévérité. Cette étude inclut les patients recrutés de 04/2020 à 12/2021; ≥18 ans; hospitalisé ou suivi en clinique externe. Des statistiques descriptives, ainsi que des comparaisons intra/inter sous-groupes, ont été réalisé. armi n=2736 COVID-19+ (55±19 ans), 1833 était âgée de 18-65 et 903 âgée de >65; 49%♂/51%♀; 1222 ont été hospitalisés (351 USI, ≈18 jours). L’EQ-5D-5L a démontré que, parmi les COVID+, des patients rapportant des problèmes modérés-a-très sévères étaient de : 18.5%(mobilité); 12.9%(soins personnels); 20.7%(accomplissement des activités usuelles), 17.8%(douleur/gêne); 16.3%(anxiété/dépression) et 23.2%(essoufflement). L’indice EQ5D5L était de 0.81±0.21 et l’EQ-VAS de 78±19. Le SARC-F démontre que 17.2% avaient un score≥4 (pauvre issue fonctionnelle) et 26.3% présentaient une fragilité modérée-à-très sévère (EFC). 1033(T1), 511(T3), 835(T6), 507(T12) et 158(T18) présentent des données valides permettant l’analyse de trajectoires 18m après l'infection initiale.