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111 - Sida, grippe, Ebola, Zika... D’où viennent ces virus? Quels avancements de la science pour contrer ces maladies infectieuses?

Les années 1980 ont vu émerger le virus de l’immunodéficience humaine causant le sida. Chaque décennie voit apparaître une nouvelle épidémie de grippe, et le virus Influenza H1N1 apparu en 2009 a été très médiatisé. Le virus Ebola est apparu à nouveau en 2013 et a fait peur à toute la planète par la gravité des symptômes. En 2015, le virus Zika a créé l’émoi par l’explosion de l’épidémie. Ce ne sont que quelques exemples d’infections virales émergentes, mais beaucoup d’autres sont apparues et continueront à nous faire peur. La source de ces virus est retrouvée chez des animaux. Les virus actuels sont le résultat d’une coévolution entre le virus et ses hôtes après mutations, recombinaisons et sélection. Au début de chaque épidémie, la recherche scientifique s’adapte et apporte des réponses, mais des questions subsistent pour éradiquer ces maladies. Le traitement du VIH par des antirétroviraux a fait passer le sida d’une maladie mortelle à une maladie chronique, mais l’infection n’est pas guérie. Les vaccins contre la grippe sont adaptés tous les ans aux souches circulantes, mais l’apparition d’une nouvelle souche déclenche une course contre la montre pour adapter le vaccin. L’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest a été contenue, mais pourrait réapparaître, et un vaccin est en cours d’approbation. La corrélation entre le virus Zika et la microcéphalie chez les fœtus nés de femmes enceintes infectées a accéléré la recherche mondiale. Pour tous ces virus, nous ferons le point des recherches sur la pathogenèse, le diagnostic, la prévention et les traitements.

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Colloque
Section 100 - Sciences de la santé
Responsables
Université McGill
UQTR - Université du Québec à Trois-Rivières
Université McGill
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Avant-midi
08 h 50 à 09 h 00
Communications orales
Mot de bienvenue
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) 10
08 h 50
Les virus émergents : perspectives globales et exemples récents
Anne Gatignol (Université McGill)

Les virus existants sont le résultat d’une évolution conjointe avec leurs hôtes après mutations, recombinaisons, réassortiments et sélection. Un virus émergent est l’agent causal d’une nouvelle infection dans une population due à une évolution virale. Les facteurs d’émergence proviennent d’une perturbation qui favorise les contacts entre les humains et les animaux. La dissémination rapide pour engendrer une épidémie ou une pandémie est favorisée par l’augmentation de la population mondiale et ses mouvements de plus en plus rapides. Durant les dernières années, la surveillance mondiale et la recherche se sont accrues pour obtenir des réponses rapides en terme de traitements et de vaccins.

Pendant ce colloque, nous aborderons la pathogenèse, les traitements et les vaccins concernant le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de la grippe (Influenza), le virus Ebola (EBOV), le virus de la Dengue (DENV) et le virus Zika (ZIKV) qui ont émergé ou re-émergé récemment. Des présentations par affiches aborderont aussi des virus qui sont présents dans la population depuis très longtemps.

Résumé
09 h 00 à 12 h 15
Communications orales
Pathogenèse
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) 10
09 h 00
Développement de thérapies par l’ARN contre le VIH et profil ARN dans l’infection de neurones murins par le virus Zika
Anne Gatignol (Université McGill)

L’infection par le VIH est devenue une pandémie dans les années 80, elle affecte près de 38 millions d’individus dans le monde. Avec l’apparition des thérapies combinatoires en 1996, elle est passée de maladie mortelle à maladie chronique, mais la recherche continue pour obtenir une guérison. Mon laboratoire travaille sur les mécanismes de latence du VIH par l’étude du profil ARN dans des modèles de lymphocytes et de macrophages. De plus, nous développons des molécules ARN qui pourraient être utilisées en thérapie cellulaire pour rendre les cellules réfractaires au VIH. Nous optimisons ces molécules pour une efficacité maximale et une toxicité minimale en vue de les utiliser en combinaison à partir de vecteurs lentiviraux.

Le virus Zika a créé une pandémie à partir de 2013 et est devenu une urgence de santé mondiale à cause des malformations fœtales et des problèmes neurologiques qu’il engendre. En collaboration avec un groupe brésilien, nous étudions le profil ARN de neurones fœtaux murins infectés par le virus Zika pour comprendre les perturbations moléculaires engendrées par le virus et leur relation avec la pathogenèse neuronale.

Résumé
09 h 25
Résistance intrinsèque à l’infection des cellules humaines par les rétrovirus
Lionel Berthoux (UQTR - Université du Québec à Trois-Rivières)

Au niveau cellulaire, l’infection d’une cellule par un virus peut être inhibée par la présence de facteurs cellulaires négatifs. Ceux-ci sont le plus souvent régulés positivement par les interférons de type I, ce qui les place dans la grande famille des effecteurs de l’immunité innée antivirale. À l’opposé, les virus expriment parfois des protéines interférant avec l’action des effecteurs antiviraux cellulaires. Depuis plus de 15 ans, de multiples protéines présentes dans les cellules humaines qui inhibent différentes étapes du cycle de vie des rétrovirus ont été découvertes. La biologie de ces effecteurs, également appelés « facteurs de restriction », est de mieux en mieux connue, et je présenterai brièvement certains de leurs mécanismes d’action. Le défi pour les prochaines années sera de développer des applications biomédicales de ce savoir sous forme de traitements pour le VIH. Les deux principales directions pour cela sont la mise au point d’approches pharmacologiques (petites molécules) visant à stimuler les facteurs de restriction; et les approches génétiques (thérapie génique, édition génomique) visant à conférer aux cellules humaines la capacité de résister au virus. Ces stratégies sont applicables à d’autres maladies infectieuses, particulièrement les infections chroniques ainsi que les maladies à forte prévalence pour lesquelles les traitements existants sont insatisfaisants (ex. malaria).

Résumé
09 h 50
Virus Zika et interactions potentielles avec certaines cellules cibles
Michel j. Tremblay (Université Laval)

Le virus Zika (ZIKV) a été isolé pour la première fois chez le macaque rhésus en 1947 dans la forêt Zika en Ouganda. Le ZIKV est membre de la famille des Flaviviridae et sa transmission est réalisée par des moustiques appartenant au genre Aedes. La maladie est asymptomatique dans la majorité des cas mais chez une faible proportion d’individus contaminés il existe deux types de complications. Des complications neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré ont été décrites au Brésil et en Polynésie française. Des microcéphalies et des anomalies du développement cérébral intra-utérin ont également été observées chez des fœtus et des nouveau-nés de mères enceintes. Il n’existe pas à ce jour de traitement spécifique contre le ZIKV et aucun vaccin n’est disponible. Des observations récentes suggèrent que le ZIKV peut se multiplier dans certaines cellules de la peau et du placenta. Notre laboratoire a évalué la susceptibilité de divers types cellulaires d’origine humaine à une infection par diverses souches du ZIKV. Nos observations suggèrent que le ZIKV se réplique activement dans des macrophages dérivés de monocytes sans causer de toxicité apparente. Des expérimentations sont en cours pour définir si le ZIKV peut affecter certaines fonctions biologiques des macrophages. Ces études sont importantes car les macrophages exercent des fonctions primordiales pour la réponse immune (ex. phagocytose, sécrétion de facteurs solubles et présentation antigénique).

Résumé
10 h 20
Identifier de nouveaux mécanismes de latence impliquant les microARN afin d’éliminer le VIH-1 des réservoirs
Elodie Rance (Université McGill), Alex Chen (Département de génétique moléculaire, Université de Toronto, Toronto, Ontario), Craig McCulloch (Université McGill), Meijuan Niu (Institut Lady Davis de recherches médicales, Hôpital général juif, Montréal, Québec), Shringar Rao (Département de microbiologie et immunologie, Université McGill, Montréal, Québec), Andrew J. Mouland (Département de médecine, Université McGill, Montréal, Québec), Alan W. Cochrane (Département de génétique moléculaire, Université de Toronto, Toronto, Ontario), Anne Gatignol (Université McGill)

Malgré les traitements antirétroviraux, le VIH-1 persiste sous une forme latente chez les patients infectés et traités. L'expression non productive après l'intégration virale pourrait résulter d'un faible niveau d'activateurs de transcription, d’un compactage de la chromatine ou être dû à une activité spécifique de certains microARN (miARN). Certaines données montrent que des miARN pourraient contribuer à générer l’état de latence. L'utilisation combinée d’agents de réversion de la latence avec la thérapie anti-rétrovirale, pourrait permettre d’accélérer l'épuisement des réservoirs viraux. Le but de ce projet de recherche est de trouver des marqueurs et de nouvelles cibles contre la latence du VIH-1 en analysant les profils d'expression des ARN non-codants et des ARNm lors de la réactivation du virus par des agents de réversion de la latence. Nous avons dans un premier temps, en utilisant un modèle de latence du VIH-1, mis au point et caractérisé les meilleures conditions de réactivation en présence de différentes molécules de réversion de la latence. Nous avons ensuite isolé par les cellules réactivées et non-réactivées et purifié leurs ARN. Grâce au séquençage ARN (RNA-seq), nous sommes en train d’analyser les profils d’expression des ARN non-codants et des ARNm dans ces deux populations cellulaires. Ces résultats permettront de dévoiler comment les miARN sont impliqués dans la latence, ainsi que d’identifier de nouvelles cibles pour éliminer le VIH-1 des réservoirs.

Résumé
10 h 45
Pause
11 h 00
Le remodelage morphologique et fonctionnel du cytoplasme par les virus de la dengue et Zika
Laurent Chatel-Chaix (INRS - Institut national de la recherche scientifique)

Les infections par les flavivirus constituent un enjeu de santé publique majeur dans le monde. Notamment, le virus de la dengue (VDEN) cause la maladie virale transmise par les arthropodes la plus prévalente, résultant dans certains cas en des fièvres hémorragiques sévères. Plus récemment, l’éclosion et la dissémination rapide dans les Amériques du virus Zika (VZIK), proche parent du VDEN, ont généré énormément de préoccupation. En effet, l’infection par le VZIK peut causer des microcéphalies congénitales et le syndrome de Guillain-Barré chez l’adulte. Malheureusement, aucune thérapie antivirale n’est disponible à ce jour pour traiter ces maladies. Le développement de drogues antivirales représente un défi de taille qui est en partie dû à notre compréhension limitée des mécanismes moléculaires régissant les cycles viraux du VDEN et du VZIK. Suite à leur entrée dans la cellule, ces virus remodèlent certains organites pour former entre autre, les usines de réplication à partir du réticulum endoplasmique. Nos récentes analyses ultrastructurales et tridimensionnelles des usines de réplication induites par ZIKV seront présentées. Par ailleurs, nous mettons en lumière un nouveau mécanisme d’interférence de la réponse immunitaire innée par ces flavivirus via une altération majeure de la morphologie des mitochondries. Le remodelage massif de ces organites par le VDEN et le VZIK contribue donc à l’établissement d’un environnement cytoplasmique qui est propice à la réplication virale.

Résumé
11 h 25
Cartographier les voies intracellulaires utilisées par les virus émergents lors de l’entrée virale
Marceline Cote (Université d'Ottawa)

Les virus enveloppés nécessitent la fusion de la membrane virale avec la membrane cellulaire afin de livrer le génome viral dans la cellule hôte et initier la réplication. Cette étape est médiée par des glycoprotéines (GP) virales à la surface du virus qui sont activées lors de l’entrée par différents facteurs cellulaires. Par exemple, la GP du virus Ébola doit être clivée par des protéases endosomales cellulaires, les cathepsines, et interagir avec son récepteur la protéine Niemann-Pick C1, qui réside dans les endosomes tardifs et les lysosomes, afin d’induire la fusion membranaire. D’autres virus, tel que le virus influenza A, requièrent le pH acide des endosomes pour l’activation de la GP. Ainsi, alors que les signaux nécessaires à l’activation de la fusion sont variés, plusieurs virus émergents doivent d’abord être internalisés et être transportés aux compartiments intracellulaires contenant les facteurs cellulaires nécessaires pour l’activation de la GP virale. Conséquemment, l’internalisation et le trafic intracellulaire sont potentiellement des cibles intéressantes pour le développement d’antiviraux avec une activité antivirale vaste.  Malheureusement, ces étapes de l’entrée virale ne sont pas caractérisées. Utilisant la chimie biologique et la technologie d’édition de génome,  notre laboratoire cartographie les voies intracellulaires utilisées par les virus émergents lors de l’entrée virale.

Résumé
11 h 50
TRIM5alpha endogène détecte le VIH et active le système immunitaire des contrôleurs élites
Natacha Merindol (UQTR - Université du Québec à Trois-Rivières), Mohamed El Far (CR-CHUM, Montréal, QC), Mohamed Sylla (CR-CHUM, Montréal, QC), Nasser Masrooni (Université du Québec à Trois-Rivières, Trois-Rivieres, QC), Jia-xin Li (Université du Québec à Trois-Rivières, Trois-Rivieres, QC), Caroline Dufour (Université du Québec à Trois-Rivières, Trois-Rivieres, QC), Cécile L. Tremblay (CR-CHUM, Montréal, QC), Lionel Berthoux (UQTR - Université du Québec à Trois-Rivières)

Les contrôleurs élites sont un groupe rare de patients atteints du VIH-1 caractérisé par une suppression prolongée de la virémie en l’absence de thérapie antirétroviral. Des facteurs génétiques comme la présence des allèles HLA-B*57 et -B*27 expliquent en partie la capacité des cellules T CD8+ à tuer les cellules infectées, mais conduisent à l’émergence de mutants. Nous proposons que le facteur de restriction TRIM5alpha bloque la réplication de ces mutants, active les signaux pro-inflammatoires; et stimule la transcription du provirus prévenant l’établissement de la latence. 19 patients (10 progresseurs-NP et 9 contrôleurs EC) provenant de la cohorte de Montréal, ont été inclus dans l’étude. Les ARN codant pour la capside (CA) ont été rétro-transcrits, amplifiés et clonés dans des vecteurs NL43 pour produire des particules virales chimeriques utilisées pour infecter les cellules monocytique (THP1) et lymphocytaire (Jurkat) TRIM5-KO ou non. TRIM5 restreint les CA issus des ECs d’un facteur 8 en moyenne contre un facteur d’1.6 pour les NP (p=0.0240). Par RT-QPCR et WB nous avons observé que TRIM5 active NFκB, AP-1 et l’IFNβ en réponse aux CA des ECs. Finalement en utilisant les cellules J-Lat6.3, nous avons mesuré la capacité des vecteurs-ECs à réactiver la transcription des virus latents en présence de TRIM5. En conclusion nous proposons que la détection de la CA par TRIM5 contribue au contrôle du VIH-1 et prévient la formation des réservoirs transcriptionellement latents.

Résumé
Dîner
12 h 15 à 13 h 00
Dîner
Dîner
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) 10
Après-midi
13 h 00 à 14 h 00
Communications par affiches
Session d’affiches
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) rez-de-chaussée zone affiches
1
Caractérisation d’une nouvelle mutant S230R dans l’intégrase du VIH associé avec la monothérapie de dolutegravir
Lydia Labrie (Université McGill), Hanh T Pham (Université McGill), Ingeborg Wijting (Erasmus Medical Center), Said Hassounah (Université McGill), Thibault Mesplede (Université McGill), Ineke Van der Ende (Erasmus Medical Center), Charles Boucher (Erasmus Medical Center), Bart Rijnders (Erasmus Medical Center), Mark A. Wainberg (Université McGill), Jeroen J van Kampen (Erasmus Medical Center)

Le dolutegravir (DTG) est un inhibiteur de l’intégrase (IN) avec une barrière de résistance plus élevée que d’autres inhibiteurs de l’IN. Chez les patients ayant déjà reçu des traitements  et in vitro, le DTG peut sélectionner des mutations premières qui ne sont pas observé chez des patients naïfs de traitements. Cela pourrait être expliqué par le fait que les mutations sélectionnées diminuent la capacité de réplication du virus. L’émergence de la substitution S230R a été décrite chez deux patients qui ont subi des échecs virologiques après avoir débuté la monothérapie avec le DTG. Ce projet caractérise l’effet du subsitution S230R sur l’activité enzymatique de l’IN, l’infectiosité du virus et résistance aux médicaments.

Les résultats des essais sans-cellules démontrent que comparer avec l’IN sauvage (Km = 8.8 ± 0.95), l’IN avec la substitution S230R possède un Km 2.22 fois supérieur (19.9 ± 2.3). Lorsque le DTG est présent, l’IN-S230R montre une réduction de 2.6 fois dans la susceptibilité au DTG. De plus, une diminution mineur dans la susceptibilité au bictegravir a été observé (Ki = 2.70 ± 0.49) comparé à l’IN sauvage (Ki = 1.84 ± 0.3). L’infectiosité du virus avec la substitution S230R dans l’IN a été diminuée par 65% comparé au type sauvage. En conclusion, l’échec virologique pendant la monothérapie avec le DTG peut se produire lorsque le virus avec la mutation S230R se reproduit et ce mutant démontre une résistance modeste au DTG et à d’autres inhibiteurs de l’IN.

Résumé
2
Rôle des microARN (miARN) dans l’infection du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
Craig McCullogh (Université McGill), Elodie Rance (Université McGill), Alexandre Deshière (Université Laval), Michel Ouellet (Université Laval), Eric A. Cohen (Université de Montréal), Michel J. Tremblay (Université McGill), Anne Gatignol (Université McGill)

L’existence de réservoirs cellulaires est un obstacle majeur pour l’éradication du VIH-1. Des données suggèrent que les macrophages contribuent à la persistance du VIH, mais le mécanisme de latence y est mal connu. Notre hypothèse est que les miARN jouent un rôle crucial dans la réplication et la latence du VIH dans les macrophages. Nous étudions deux miARN, l’un surexprimé et l’autre sous-exprimé lors de l’infection productive du VIH dans les macrophages. Dans un premier temps, nous validons l'interaction entre les miARN sélectionnés et leurs cibles. Pour cela, la séquence cible a été clonée en aval d'un gène rapporteur et les miARN sont exprimés à partir d’un plasmide. Nous avons transfecté le plasmide rapporteur et le plasmide codant pour le miARN dans différentes lignées cellulaires pour mesurer l’activité du miARN. Pour mettre en évidence les facteurs régulés par ces miARN, ils seront surexprimés dans des macrophages et l’expression des ARNm ciblés et des protéines qu’ils codent seront mesurées. Enfin, ces miARN seront coexprimés avec un clone moléculaire du VIH pour déterminer si ces miARN sont des facteurs de susceptibilité ou de résistance au virus. L'identification de miARN impliqués dans la réplication du VIH dans les macrophages aidera à comprendre quelles voies de signalisation jouent un rôle dans l’expression ou dans la latence du virus.

Résumé
3
Édition génomique par CRISPR-Cas9 du facteur de restriction TRIM5α: vers des cellules humaines résistantes au VIH-1
Caroline Dufour (UQTR - Université du Québec à Trois-Rivières), Nicolas Joubarne (Université du Québec à Trois-Rivières), Alix Claudel (Université du Québec à Trois-Rivières), Natacha Merindol (Université du Québec à Trois-Rivières), Mélodie B. Plourde (Université du Québec à Trois-Rivières), Lionel Berthoux (Université du Québec à Trois-Rivières)

La simplicité et l’efficacité du système CRISPR-Cas9 sont grandement responsables de l’engouement actuel pour l’édition génomique, entre autres pour élaborer différentes approches de traitement du SIDA par thérapie génique. La protéine humaine TRIM5α, un effecteur de l’immunité innée antirétrovirale, intercepte le VIH-1 peu de temps après son entrée dans la cellule, lorsque deux mutations ponctuelles (R332G-R335G) sont apportées dans son domaine PRYSPRY. Notre objectif est d’effectuer l’édition génomique du gène TRIM5 par recombinaison homologue dirigée afin que des lignées cellulaires humaines expriment la version mutante de TRIM5α à des niveaux endogènes, sans expression constitutive de la nucléase Cas9. Après transfection de cellules HEK293T avec les composantes de CRISPR et un ADN « donneur », la détection de l’ADN recombiné par PCR spécifique a permis d’identifier des clones positifs. Le séquençage de ceux-ci par Illumina a révélé qu’ils étaient hétérozygotes avec un « indel » au niveau des allèles non recombinés, et leur restriction du VIH-1 n’était pas améliorée. Le même procédé d’édition génomique a été appliqué sur des cellules lymphocytaires Jurkat, et l’identification des clones positifs est en cours. À long terme, différentes combinaisons de matériaux et techniques d’acheminement de ceux-ci seront testés pour élaborer la méthodologie permettant une édition homozygote du gène TRIM5 dans des lignées cellulaires humaines menant à une résistance au VIH-1.

Résumé
4
Efficacité et sécurité de molécules ARN en vue de leur utilisation en transplantation de cellules souches autologues modifiées pour la guérison du VIH
Camille Malard (Université McGill), Robert Scarborough (Université McGill), Anne Gatignol (Université McGill)

Selon l’Organisation mondiale de la santé, plus de 36 millions d’individus sont infectés par le VIH. Les traitements antirétroviraux (TAR) contrôlent la réplication du virus et la progression de l’infection mais ne peuvent pas guérir l’infection par le VIH. De nouvelles stratégies sont en développement et la modification des cellules souches hématopoïetiques en est une. Une transplantation de cellules souches de la moelle osseuse d’un individu résistant au VIH a guéri un patient infecté. Par contre, les transplantations de cellules allogènes sont associées à de forts taux de mortalité et les donneurs compatibles résistants sont rares. La transplantation de cellules autologues modifiées pour être résistantes au VIH est une alternative prometteuse.  Plusieurs ARN thérapeutiques ont été développés et peuvent  conférer la résistance au VIH quand elles sont exprimées dans les cellules du patient à l’aide de vecteurs rétroviraux.  Cependant, leur efficacité et leur toxicité n’ont pas été comparées. Nous avons étudié des meilleurs représentants de quatre classes d’ARN [petits ARN en épingle à cheveux (ARNsh), aptamères, ribozymes, et ARN U1 interférant (U1i)]. Nos résultats suggèrent que l’inhibition de la réplication du VIH par des ARN U1i et des ARNsh est supérieure à celles des aptamères et des ribozymes. Nos résultats aideront à choisir les molécules ARN les plus appropriées pour les transplantations de cellules autologues modifiées dans le cadre de la guérison du VIH.

Résumé
5
Infertilité chez la souris infectée par le virus Zika en absence de dommages macroscopiques aux testicules
Marc-Antoine De la Vega (Université Laval), Bryan D. Griffin (Agence de la Santé Publique du Canada), Chantal Rhéaume (Université Laval), Julie Carbonneau (Université Laval), Christian Couture (Université Laval), Jocelyne Piret (Université Laval), Gary P. Kobinger (Université Laval), Guy Boivin (Université Laval)

Le virus Zika (ZIKV) est un agent pathogène transmis par les moustiques et découvert en 1947. Dû à une apparente faible morbidité, peu de recherché fut effectuée dans le passé. Récemment, ZIKV a été confirmé comme circulant activement au Brésil et s’est répandu rapidement dans les Amériques. La transmission sexuelle a rapidement été identifiée comme une possibilité et des recherches plus approfondies en laboratoire ont révélées que des souris immunodéficientes susceptibles à l’infection qui y survivaient, montraient des signes de dommages macro- et microscopiques aux testicules, entraînant une réduction de la fertilité.

Pour freiner la propagation du virus et les complications associées, plusieurs candidats de vaccins ont été développés et le premier à avoir atteint l’essai clinique de Phase I est GLS-5700, un vaccin à ADN qui a été démontré comme protecteur à 100% contre la mort et la perte de poids associée à l’infection chez la souris. Le but de la présente étude est de démontrer que ce vaccin peut aussi prévenir la diminution de fertilité suite à l’infection. Les animaux vaccinés ont effectivement été protégés contre la perte de fertilité contrairement à ceux non-vaccinés mais surprenant, ce dernier groupe n’a pas démontré de dommages testiculaires, tel qu’attendu dans ce modèle animal. Nous rapportons dans cette étude les effets de ZIKV sur la fertilité en absence de dommages testiculaires ainsi que l’efficacité d’une mesure prophylactique sur la prévention de ces effets.

Résumé
6
L’ARN hélicase ATP-dépendante DDX3X module l’expression des gènes du virus de l’herpès simplex de type 1 (VHS-1)
Bita Khadivjam (Université de Montréal), Camille Stegen (Université McGill), Marc-Aurèle Hogue-Racine (Université de Montréal), Nabil El Bilali (Université de Montréal), Katinka Döhner (Hannover Medical School), Beate Sodeik (Hannover Medical School), Roger Lippé (Université de Montréal)

La protéine humaine DDX3X est une ARN hélicase ATP-dépendante impliquée dans la régulation de plusieurs activités cellulaire tels que la transcription, la maturation et l'exportation ainsi que la traduction d'ARNm. DDX3X module de manière concomitante la réplication de plusieurs virus ARN et favorise l'immunité innée. Nous avons montré que le DDX3X – incorporé dans les particules matures du virus de l'herpès simplex de type 1 (VHS-1) qui est un virus à ADN - est nécessaire pour l’infection des cellules. Ici, nous montrons que le taux de DDX3X dans les cellules module l'expression des gènes viraux et donc sa réplication ainsi que sa propagation. De manière surprenante, le DDX3X incorporé dans les particules virales entrants n'était pas nécessaire pour les premiers stades de l'infection mais contrôlait plutôt l'assemblage des nouvelles particules virales et cela indépendamment de la capacité précédemment rapportée de DDX3X à stimuler la production d'interféron de type I. Cependant, l'absence ainsi que la surexpression de DDX3X perturbent la transcription des gènes viraux et donc la réplication subséquente du génome. Ceci suggère qu'en plus de son effet sur les virus à ARN, le DDX3X affecte des virus d'ADN tels que HSV-1 par une voie indépendante d'interféron.

Résumé
7
Étude du rôle des complexes ribonucléoprotéiques (RNP) cellulaires dans le métabolisme de l’ARN flaviviral
Clément Mazeaud , Daniel Lamarre (Université de Montréal), Laurent Chatel-Chaix (Institut National de Recherche Scientifique)

Beaucoup de Flaviviridae, famille de virus enveloppés à ARN simple brin de polarité positive (ARNv), constituent des enjeux de santé publique importants. Le virus de l’hépatite C (VHC), un Hepacivirus touchant plus de 200 millions de personnes dans le monde ou encore les Flavivirus comme le virus de la dengue (VDEN), causant l’arbovirose la plus prévalente, et le virus Zika  (VZIK) associé à des microcéphalies congénitales, en sont très représentatifs.

La similarité générale entre leurs cycles viraux suggère qu’ils pourraient détourner des cofacteurs cellulaires communs. En nous basant sur nos travaux qui ont mis en lumière des complexes RNP cellulaires impliqués dans le cycle de réplication du VHC, nous évaluerons si ces facteurs sont exploités par VDEN et VZIK afin de réguler l’équilibre entre la réplication de l’ARNv et son encapsidation.

En utilisant différents systèmes rapporteurs infectieux, nous étudierons l’impact de l’invalidation et l’atténuation géniques de 17 cofacteurs cellulaires du VHC sur la réplication de l’ARNv du VDEN et du VZIK et de son encapsidation dans les virions néosynthétisés. A cette fin, nous exploiterons des techniques d’hybridation d’ARN in situ et d’immunomarquage combinées aux microscopies confocale et électronique.

Si l’utilisation de ces cofacteurs est conservée chez les Flaviviridae, ces derniers pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le développement d’antiviraux à large spectre.

Résumé
8
Étude de l’altération de l’interface entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique par les flavivirus
wesley freppel (INRS - Institut national de la recherche scientifique), Laurent Chatel-Chaix (Institut National de Recherche Scientifique)

Les infections par le virus de la dengue (VDEN) et le virus Zika (VZIK), tous deux des flavivirus transmis par les moustiques de type Aedes, constituent un enjeu de santé publique majeur dans le monde. Le développement de drogues antivirales (pour l’instant inexistantes) représente un défi de taille qui est en partie dû à notre compréhension très modeste des mécanismes moléculaires régissant le cycle réplicatifs des flavivirus et de leur pathogenèse.

Suite à leur entrée dans la cellule, les flavivirus remodèlent les organelles membranaires cytoplasmiques et induisent la biogenèse des usines de réplication virales à partir du réticulum endoplasmique (RE). Par ailleurs, nous avons récemment démontré que la protéine virale NS4B induit une élongation drastique des mitochondries, lesquelles font des contacts avec les usines de réplication et ce, avec un impact proviral. Ceci est accompagné d’une altération massive des contacts entre le RE et les mitochondries résultant en une atténuation de la signalisation précoce de l’immunité innée. 

Ces stratégies de contrôle de l’hôte partagées par le VDEN et le VZIK pourraient ultimement représenter de nouvelles cibles pour le développement de thérapies pan-flavivirales. Nous présenterons des expériences visant à mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la modulation fonctionnelle de l’interface réticulo-mitochondriale par le VDEN et le VZIK (notamment au niveau de leur réplication virale et de l’immunité innée). 

Résumé
14 h 00 à 17 h 00
Communications orales
Traitements et vaccins
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) 10
14 h 00
Nouveaux antiviraux et vaccins contre la grippe
Guy Boivin (Université Laval)

En raison d’un taux de mutation élevé et du réassortiment génétique entre différentes souches, les virus influenza sont à la base respectivement des épidémies annuelles et pandémies grippales. La grippe cause en moyenne 3500 décès et 12000 hospitalisations au Canada sur une base annuelle. Les 2 principaux moyens pour lutter contre ce fléau demeurent la vaccination et l’utilisation d’antiviraux. Cependant chaque stratégie est associée à d’importantes limitations notamment la faible efficacité des vaccins inactivés actuels et l’émergence de souches virales résistantes aux antiviraux. L’objectif de cette présentation consiste à réviser et évaluer les nouveaux types de vaccins anti-grippaux (haute-dose antigénique, adjuvantés, vivants atténués, VLP, universels) ainsi que les nouvelles molécules antivirales (inhibiteurs de la neuraminidase, de la polymérase ou du récepteur cellulaire) récemment commercialisés ou en développement.

Résumé
14 h 30
Antiviraux contre le VIH, résistance et guérison
Thibault MESPLEDE (Université McGill)

Le développement des médicaments antiviraux a permis de sauver des millions de vies. À l’origine ils étaient utilisés en monothérapie, ce qui était associé avec un haut taux d’échec thérapeutique et à l’émergence fréquente de mutations de résistance aux médicaments. La thérapie antiretrovirale de combinaison (ART) a permis de réduire dramatiquement le problème de la résistance et d’allonger de manière significative la durée de suppression virale chez la plupart des personnes vivant avec le VIH. Les médicaments se sont multipliés et sont devenus moins toxiques mais le problème de la résistance n’a jamais disparu. Dans l’ère nouvelle des inhibiteurs d’intégrase, les chemins de résistance peuvent être complexes et doivent être surveillés étroitement. Parmi ces nouveaux médicaments, le dolutegravir semble unique pour son efficacité contre l’émergence de mutations de résistance. En utilisant l’exemple du dolutegravir, je formulerai l’hypothèse qu’il existe des liens entre la résistance aux médicaments et les réservoirs viraux. 

Résumé
14 h 55
Découverte de médicaments contre le virus Zika et celui de la dengue
Mark Wainberg (Université McGill)

Les ARN-polymérases ARN-dépendant des virus de la famille des Flaviviridae sont des cibles attrayantes pour le développement d’agents antiviraux du fait de leur conservation évolutive et fonctionnelle. Afin d’identifier des inhibiteurs des virus Zika (ZIKV) et Dengue (DENV), nous avons cloné les polymérases de ces deux virus, et nous avons développé des méthodes biochimiques pour mesurer leur activité. Nous avons également développé des méthodes nécessaires pour quantifier la réplication de ces deux virus en culture cellulaire.

Nous avons ainsi identifié plusieurs composés qui inhibent de manière efficace l’activité des polymérases in vitro et la réplication virale dans les cellules. De plus, nous avons montré que le Sofosbuvir (SFB), un médicament anti-virus de l’hépatite C (VHC) fabriqué par Gilead, inhibe également les réplications virales de ZIKV et DENV. Néanmoins, des concentrations 3 fois plus élevées de SFB sont nécessaires pour inhiber ces virus par rapport à l’inhibition du VHC.

Le virus de la Dengue menace près de la moitié de la population mondiale et l’épidémie récente de Zika montre le besoin crucial d’un médicament pouvant être utilisé par les femmes enceintes. Une étude des effets secondaires du SBV chez des femmes tombées enceintes alors qu’elles  l’utilisaient contre le VHC pourrait nous renseigner sur de potentiels effets tératogènes.

Résumé
15 h 25
Pause
15 h 40
La difficulté de mettre au point un vaccin contre le VIH : nouvelles perspectives
Jonathan Richard (UdeM - Université de Montréal), Andrés Finzi (CR-CHUM, Université de Montréal, Montréal, QC)

Avec près de 37 millions de personnes infectées dans le monde et près de 2.1 millions de nouvelles infections par année, la pandémie du VIH/SIDA demeure un problème majeur de santé mondiale. Dans les pays occidentaux, on estime à 2.4 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH et à 91 000 le nombre de nouvelles infections par année. Il est généralement accepté que seul un vaccin efficace contre ce virus permettrait de contrôler cette épidémie qui fait 1.1 millions de morts par année. Malgré des efforts majeurs en ce sens, il n’y a toujours pas de vaccin efficace contre le VIH.  Nous ferons un retour sur les différents essais vaccinaux contre le VIH qui ont eu lieu dans le passé.  Nous décrirons quelques difficultés majeures qui empêchent le développement d’immunogènes efficaces contre ce virus.  Nous finirons en faisant un portrait des approches les plus prometteuses ayant le potentiel d’aboutir dans un vaccin efficace.

Résumé
16 h 05
Le développement rapide de vaccins et thérapies pour une réponse adéquate aux maladies infectieuses émergentes
Gary Kobinger (Université Laval)

Les infections constituent une des deux plus grandes causes de mortalité mondiale, tuant deux fois plus que les cancers. Moins de 1500 maladies infectieuses ont été détectées et il est estimé qu'approximativement 320 000 pathogènes restent à être découverts. Cette présentation va décrire une structure de réponse aux infections rapide et innovante, basée sur une multitude d'expertises en recherche fondamentale, appliquée et clinique. Elle parlera aussi de la réponse aux épidémies à virus Ébola ainsi que du développement de vaccins et de traitements en situation d’urgence.

Résumé
16 h 35
Comprendre la réponse immunitaire pour développer et améliorer les vaccins contre les virus émergents
Stephane Pillet (Université McGill)

L’amélioration des vaccins existants et le développement de nouveaux vaccins passent par une connaissance accrue de la réponse immunitaire et des mécanismes de protection induits suite à l’immunisation.

Traditionnellement, les vaccins ont généralement été développés de façon à favoriser la synthèse d’anticorps, idéalement neutralisants. Plus récemment, la réponse cellulaire, un autre axe important de la réponse immunitaire, a fait l’objet d’un intérêt grandissant.
La réponse cellulaire joue un rôle particulièrement important lors de la protection croisée contre de nouvelles souches de virus influenza. La réponse cellulaire joue également un rôle majeur dans la protection des personnes âgées. En effet, avec l’âge notre capacité à produire des anticorps diminue et la protection contre les infections dépend de plus en plus des autres axes de la réponse immunitaire dont la réponse cellulaire.  

Bien qu’ayant fait l’objet d’études moins nombreuses, les différents vaccins contre le virus Ebola induisent une réponse cellulaire à des degrés divers. Le rôle de cette réponse dans la protection reste une question de première importance mais il ressort des études menées notamment chez les primates non-humains que la coopération entre les différents axes de la réponse immunitaire (humorale et cellulaire) est souhaitable afin d’assurer une protection optimale et durable.  

Résumé
16 h 55 à 17 h 00
Communications orales
Remise des prix et mot de la fin
Batiment : (OM) OTTO MAASS
Local : (OM) 10
17 h 00
Mot de clôture